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1、The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study 氯沙坦高血压患者生存研究来自945个中心，由研究者发起的、前瞻性、以社区为基础的、多国家、 双 盲、双模拟、 随机、活性药物对照、平行对照研究Steering Committee Chair: Co-chair:B. Dahlf R.B. DevereuxDahlf B et al 2002; In Press2氯沙坦的临床研究经验 氯沙坦在广泛的临床研究中处于领先地位30,000 患者4 个大型研究 (LIIFE, OPTIMAAL, ELITE II
2、, RENAAL) 4500 发表文献氯沙坦 和以氯沙坦为基础的治疗已处方给全球一千二百万 患者氯沙坦 具有经证实的优越的耐受性Data on file, MSD; Dahlf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713; Dickstein K et al Am J Cardiol 1999; 83: 477481; Pitt B et al Lancet 2000; 355: 15821587; Brenner BM et al N Eng J Med 2001; 345(12): 861869; Bloom BSClin Ther 1998;20(4)
3、:671-681; Goldberg et al Am J Cardiol 1995;75:793-795.3高血压患者心血管事件危险性增高 弗明翰心脏研究 - 高血压与正常血压的心血管事件危险性(患者年龄35-64岁，随访36年)Risk Ratio2.02.23.82.62.03.74.03.0 Excess Risk 22.711.89.13.84.95.310.44.2冠脉疾病中风外周血管疾病心衰Biennial Age-Adjusted Rate per 1000Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.4降压治疗显著减少患病率和死亡率Veteran
4、s Administration Cooperative Study Group on antihypertensive agents JAMA 1970;213(7):1143-1152. VA Cooperative Study Group - 5年期间所有疾病事件的累加几率对照组-安慰剂活性治疗组- 以利尿剂为基础合并肼苯达嗪5-阻断剂和利尿剂减少心血管事件的危险性 -阻断剂和利尿剂已证实与安慰剂相比可减少高血压病人的心血管患 病率和死亡率STOP, HEP, MRC 高血压治疗指南推荐以-阻断剂或者利尿剂作为高血压的起始治疗之 一JNC-VI, WHO/ISH Hypertension
5、 Treatment GuidelinesDahlof B et al Lancet 1991;338:1281-85; Coope J et al Brit Med J 1986;293:1145-51; MRC Working Party Brit Med J 1985;291:97-104; JNC-VI Treatment of High Blood Pressure Guidelines,1999; WHO/ISH Hypertension Guidelines. 6无高血压临床研究显示与活性药物对照在心血 管患病率和死亡率方面具有优越性Hansson L et al, Lancet
6、 1999;353:611-616; Hannson L et al Lancet 2000;356:359-365; Hannson L et al, Lancet 1999;354(9192):1751-1756.以上数据来自3项独立、非直接对比研究7肾小球滤过率 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化AII 在器官损害过程中扮演核心角色Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A e
7、t al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, A
8、nderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179188A II AT1 受体动脉粥样硬化* 血管收缩 血管增厚 内皮功能紊乱左心室肥厚 纤维化 重构 细胞凋亡中风死亡*preclinical data高血压心肌梗塞 心衰肾衰8LIFE: 设计依据迄今为止，其它的针对原发性高血压的治疗，除采用-阻断 剂和利尿剂治疗高血压外，尚未证实有超出血压控制的额外 保护益处，即预防心血管患病和死亡综合事件左心室肥厚是导致心血管事件的重要危险因素使用氯沙坦选择性抑制AII，与阿替洛尔相比
9、，可能在逆转 左心室肥厚、以及减少心血管发病和死亡方面更有效，且超 越降压作用Adapted from Dahlf B et al 2002 In Press ; Dahlf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713; Levy D Drugs 1988; 35(suppl 5): 15; Verdechhia et al Circulation 2001;104:2039-2044; Kannel WB Am J Med 1983; 75(suppl 3A): 411.9假设对原发性高血压和左心室肥厚的患者，氯沙坦将比阿替洛尔更有效地减少心血管患病和死亡
10、的首要综合终点发生率，定义为中风、心肌梗塞、或心血管原因的死亡。Dahlf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713. 10LIFE: 选择阿替洛尔为对照药物 研究假设的严格性要求对照药物已经证实可减少心 血管的患病率和死亡率 -阻断剂对高危患者的心血管益处非常明确 阿替洛尔是全球处方最多的-阻断剂Dahlf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713; MacMahon S, Rodgers A J Vasc Med Biol 1993; 4: 265271; Collins R et al Lancet 1990;
11、335: 827838; Dahlf B et al Am J Hypertens 1995; 8: 578583; IMS 2002 MAT Patient Days of Therapy - Beta Blocker Market Share11LIFE: 一项里程碑研究 9193名合并左心室肥厚的高血压患者，年龄55-80岁 平均4.8年随访周期 随访44,119病人年 7个国家的945个研究中心 1096患者到达首要终点* Defined as 160/ 2440 mm X msecSokolow-Lyon 38 mm13* Titration encouraged if SiDBP
12、90 mmHg or SiSBP 140 mmHg but was mandatory if SiBP 160 / 95 mmHg *Other antihypertensives excluding ACEIs, A II antagonists, beta blockers Dahlf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713.LIFE: 设计/剂量调整Day 14Day 7Day 1Mth 1Mth 2Mth 4Mth 6Yr 1Yr 1.5Yr 2Yr 2.5Yr 3Yr 3.5Yr 4Yr 5* 调整剂量至达到目标血压: 140 / 90 mmH
13、g安慰剂氯沙坦 50 mg阿替洛尔 50 mg氯沙坦 50 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg*氯沙坦 100 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg*氯沙坦 100 mg + 氢氯噻嗪 12.5-25mg + 其他*阿替洛尔 50 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg*阿替洛尔 100 mg +氢氯噻嗪 12.5 mg*阿替洛尔 100 mg + 氢氯噻嗪 12.5-25 mg + 其他*14LIFE: 基线特征氯沙坦 阿替洛尔 (n=4605)(n=4588) 年龄66.966.9 女性 %54%54% BMI, kg/m2 28.028.0 种族, %高加索人92.5% 92.5%其它 7.5
14、%7.5% 血压, mmHg174.3/97.9174.5/97.7 心率, bpm73.973.7 LVH-Cornell Product, mm X msec 2834.42824.1 LVH-Sokolow-Lyon, mm30.030.1 弗明翰危险指数0.2230.225 吸烟者 % 16%17%数据为平均值 Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.0246810121416发生首次事件的患者比例 (%)心血管死亡、中风、心肌梗塞的综合终点氯沙坦阿替洛尔LIFE: 首要综合终点研究月份0612182430364248546066 氯沙坦 (n)4
15、6054524446043924312424741894112404738971889901 阿替洛尔 (n) 45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降 13.0%, p=0.021 未校正危险性下降 14.6%, p=0.009Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危险 病人数16中风氯沙坦阿替洛尔校正后危险性下降 24.9%, p=0.001 未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et
16、al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中风发生首次事件的患者比例(%)17氯沙坦阿替洛尔 RRp RRp (n=4605)(n=4588)(%) (%)首要综合终点*508588-13 0.021-150.009心血管性原因死亡204234-11 0.206-130.136中风232309-25 0.001-26 0.0006心肌梗塞198188
