工艺用水的制备及验证

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1、工艺用水的制备 及验证1前言n在水的处理、储存和分配过程中，水的质 量（包括微生物和化学质量）控制是关注 焦点n与其他产品的组分不同，水通常从水系统 环路的使用点直接取用，不像其他物料要 经过质量检验和质量评价程序n因此，在水系统的各个环节，都应采取措 施，以使水的质量符合设定标准2无菌医疗器械资源管理n制水设备应当满足水质要求并通过验证，其制备 、储存、输送应能防止微生物的污染和滋生，并 不应对产品质量和性能造成影响。制水设备应定 期清洗、消毒、维护。应当配备水质监控的仪器 与设备，并定期记录监控结果。n建立基本规程和记录工艺用水n应制定工艺用水的规程，验证并规定工艺用水的 质量标准、检验周

2、期和保存期限。应当配备相应 的储水条件和水质监测设备，定期记录并保存监 测结果。3无菌医疗器械资源管理n制水过程是一个“特殊过程”n过程的确认应通过客观证据证明这个制水 过程能够在相当长的时间持续地制备出符 合要求的水n清洗4医疗器械生产质量管理规范无菌医 疗器械实施细则（试行）n第二十一条 生产企业应当确定所需要的 工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时 ，应当配备相应的制水设备，并有防止污 染的措施，用量较大时应通过管道输送至 洁净区。工艺用水应当满足产品质量的要 求。n第二十二条 生产企业应当制定工艺用水 的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道 应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。 5医疗器

3、械生产质量管理规范无菌医 疗器械实施细则（试行）n是否确定了整个生产和辅助过程中所用工 艺用水的种类和用量 n工艺用水的输送或传递是否能防止污染。 若产品的加工过程需要工艺用水时，是否 配备了工艺用水的制备设备，并且当用量 较大时通过管道输送到洁净区的用水点。 是否按规定对工艺用水进行检测6医疗器械生产质量管理规范无菌医 疗器械实施细则（试行）n对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系 统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若 水是最终产品的组成成分时，是否使用符 合药典要求的注射用水；若用于末道 清洗是否使用符合药典要求的注射用 水或用超滤等其它方法产生的同等要求的 注射用水。与人体组织、骨腔或自然

4、腔体 接触的无菌医疗器械，末道清洗用水是否 使用符合药典要求的纯化水7医疗器械生产质量管理规范无菌医 疗器械实施细则（试行）n是否有工艺用水管理规定和记录n工艺用水的储罐和输送管道是否是用不锈 钢或其他无毒材料制成，工艺用水的储罐 和输送管道是否定期清洗、消毒并进行记 录 8依据n美国药典n欧洲药典nPIC/S GMPn21 CFR 210,211nWHO GMPwater技术报告Series92939th Report Annex 3nFDA Guide to inspections of high purity water systemsnEMEAnFDA Audits 483s相关警告信

5、9工艺用水的划分n饮用水（Potable-Water)工艺用水的“原水”n可以是自来水或深井水n符合国家标准GB5749-2006生活饮用水卫生标 准n“原水”不能直接用于医疗器械的精洗.生活饮 用水水质常规指标及限值.docn纯化水（Purified Water)n为“原水”经蒸馏、离子交换、反渗透等或其他 适宜的方法制得的符合中国药典规定的水10工艺用水的划分n注射用水(Water for Injection)n为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素 的试验要求。注射用水必须在有效防止内毒素 产生的条件下制取、储存及分装。n灭菌注射用水(Sterile Water for Injecti

6、on)n为注射用水按照注射剂生产工艺制备而得，主 要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释 剂。11工艺用水的划分n工艺用水的应用精洗、配制和溶解针剂等n关于去离子水和蒸馏水根据水的制备方法来划 分。中国药典不采用此种分类方法，而是采 用名称与水的制造过程脱钩，用化学和微生物的 角度根据质量指标对水进行分类n注意：n由于各种制备方法存在不同污染的可能性，因此对各 生产装置要特别注意是否有微生物污染，对各个部位 及流出的水应经常监测，尤其是这些部位停用几小时 后再使用时。12水中的污染物n可溶性无机物n可溶性有机物n胶质n颗粒n微生物n热源n气体等n根据污染物的不同采取不同的纯化手段13工艺用水

7、系统微生物污染的主要原因n进料水（革兰氏阳性菌）n使用了没有过滤器保护的排气口n使用了质量可信度不高的空气过滤器n被污染的出口处发生了水的倒流n排气口堵塞等n水的分配系统有内源性污染n革兰氏阳性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖，成为内毒 素的发源地。主要采用阻止微生物进入和抑制繁殖 的方法对系统进行清洗消毒。14去除热原n去除热原是工艺用水系统设计建造的重要目标之 一。自水的预处理开始，直到注射用水的使用点 ，水处理的许多工艺环节都考虑了去除热原的要 求，如活性炭过滤、有机物去除器、反渗透、超 过滤及蒸馏。n纯化水也有控制细菌内毒素的要求（USP32和中 国2010），欧洲药典2000增补版中，已作出

8、了“细 菌内毒素低于0.25EU/mL”的规定，这意味着对制 药用水细菌内毒素的控制将会更加严格。n注射用水，中国药典和欧美药典对细菌内毒素的 控制标准完全一致。15对化学和微生物限度的控制n工艺用水的制备、储存与分配n工艺用水系统的化学指标控制n工艺用水系统的微生物控制n工艺用水系统的制水流程n工艺用水系统的材料与安装n工艺用水系统的验证16水系统需要关注的n水的质量n压力系统正压n温度n流速n采样点n自控17水系统总体设计n企业所在地的饮用水在不同季节的理化和 微生物指标进行调查研究，以明确胶质、 硬度、二氧化碳和含氯量水平等n还应考虑：n制水系统要求.docn总体设计.doc18纯化水系

9、统配置原则n制备设施防止微生物的滋生和污染n储水罐、输水泵、管道及阀门材质、种类n储水罐的通气口n储水管道及其配置原则n任何不流动的支管死水n储水管道的管内流动速度应大于2m/sn保温循环水温.JPG（不是必须，注射用水必须 ）19纯化水系统配置原则n使用点和取样点的设置n静止存水24h不能用完必须放空nWFI回路的用户点不设过滤器Deadleg.wmv ，原因一是容易微生物集聚；二是影响流 速同样有微生物孳生风险n换热器两边压差检测n现场检测仪器设备20纯化水制备21注射用水系统配置原则n除了符合纯化水的一般要求外，还应采用循环水系统n储水罐、输水泵、管路及阀门材质、种类应符合要求n储水罐的

10、通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器n一般采用多效蒸馏的方法n具备产生纯蒸汽的设备n注射用水的储存应80度保温、75度以上保温循环或4度以 下存放n总进水口及总回水口应设有温度计，并应设有取样口n储罐和管路要规定清洗、灭菌周期22小型制水设备23水处理系统的规模n取决于“原水”水质、生产用水量及工艺对水 质的要求n“原水”水质和工艺对水质的要求决定了制水 流程的繁简，而用水量只决定了设备的大 小n系统设计应简单、可靠、拆装简便；应尽 量采用标准化、通用化和系统化的零部件24工艺管路的安装n工艺管路的安装宜采用由顶棚穿越进入用 水点（不宜由地面穿出），以避免工艺用 水在管道中的滞留；n循环回路不

11、宜安装过低，进水管路安装也 不宜过低，可能造成双向污染的风险；n支管路的零死水段n隔膜阀的原理及选用n管路内表面质量的重要性表面抛光25工艺管路的安装n管路设计无多余支管、管件、阀门和盲管。n管路设计尽量遵从给水管路宜竖向布置，在靠近用水设备 附近横向引入的原则n尽量不在设备上方布置横向管路，防止水在横管上静止滞 留n从竖管上引入支管长度要短，一般不超过支管直径的6倍n管路弯曲半径尽量大，若小容易积水n管路中的阀门采用不易积水的旋塞、球阀、隔膜阀、卫生 蝶阀和卫生截止阀等n管路连接最大程度避免丝扣连接，采用不易积水的对接法 兰或活套法兰26管路的坡度n管路分配设计中应考虑适当的坡度，有利于管路

12、 内能排净水n一般排水管的坡度为1或1cm/mn若有积水，必须设置积水排泄点和阀门，排水点 应尽量少n美国药典对纯化水和注射用水系统的管路处于“湍 流状态”下流动，而不是“滞流”n“湍流”的状态越明显，各点速度趋向平均的程度 越高。当处于十分稳定的湍流状态时，其平均速 度为管中心最大速度的809027重要的辅助设施n洁净蒸汽对工艺用水系统周期灭菌n压缩空气对系统实施过压或冷却，也可 用于阴阳离子混床中再生后的树脂的重新 混和n氮气使纯化水储罐保持正压n检测仪器现场测试电导率和氯离子、硫 酸根离子等n压力表用于检测系统阻力28制水流程n原水饮用水n水的软化钙镁离子的去除（硬度）、再生周期 的控制

13、、树脂的更换和树脂床的消毒等n活性炭去除水中的自由氯和有机物n反冲洗周期n连续循环n活性炭的更换n过滤n去除大颗粒的预过滤n微率n超滤29制水流程n离子交换去除溶解的离子杂质n注意：来自树脂的污染；来自漂洗水的污染物；水量过大时的 微生物控制；PH的调节和测量等等n反渗透能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热 源去除n注意：膜的完整性试验；温度对流量的影响；氯和PH的影响 ；冲洗时间的影响；浓水排放率和电导率的监测等等n超滤与反渗透相似，PH适应性较好n蒸馏灭菌和除热源性能稳定，重现性强n紫外线n加热控制制成的水的微生物指标30纯化水制水流程n推荐新工艺n原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器 软

14、水器精密过滤器第一级反渗透PH调节中间 水箱第二级反渗透纯化水箱纯水泵紫外线灭 菌器微孔过滤器用水点n传统工艺n原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器 软水器精密过滤器第一级反渗透中间水箱中 间水泵离子交换器纯化水箱纯水泵紫外线灭 菌器微孔过滤器用水点31注射用水制水流程n纯化水多效蒸馏注射用水储罐紫外 线灭菌器微孔过滤器（超滤）用水点32典型制水设备n原水储罐n设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位 。水箱材料多采用非金属，如聚乙烯等n原水泵n可采用离心泵。设置高过热保护器、压力控制器，最 好设有自动报警系统n药箱、计量泵n假如原水水质浊度较高，通常运用精密计量泵进行自 动加药，或根

15、据原水水质加入适量的絮凝剂，使原水 中的藻类、胶体、颗粒及部分有机物凝聚为较大的颗 粒，以便经后面的砂滤去除33典型制水设备n机械过滤器n所用的滤料多采用大颗粒石英砂，把原水中的絮状杂 质去除，通过机械过滤器处理后，出水的浊度降低。 机械过滤器罐体可采用玻璃内衬PE胆的非金属罐体， 或不锈钢内衬橡胶罐体n活性炭过滤器n因反渗透进水除了要求淤积密度指数SDI5外，还要求 余氯保温 750C循环保温 40C无菌状态存放55纯化水和注射用水的区别n纯化水与注射用水二者的区别还在于制水 工艺，纯化水的制备工艺可以有各种选择 ，但各国药典对注射用水的制备工艺均有 限定条件，如美国药典明确规定注射用水 的

16、制备工艺只能是蒸馏及反渗透，中国药 典则规定注射用水的生产工艺必须是蒸馏 。56水质检测n中国药典2005版n酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐 、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属，微 生物限度、细菌内毒素等nTOC测试。美国药典用此项目替代了易氧化物的定性检测。nTOC是宏观调控项目，各种有机污染物、微生物及细菌内毒素 等有机碳化合物经过催化、氧化后均会转变成二氧化碳，进而 改变水的电导率n如果TOC控制在一个低水平上，就意味着水中有机物。微生物 及细菌内毒素的含量处于较好的受控状态n微生物限度n纯化水：最小样品量1.0ml；n注射用水：最小样品量100ml（滤膜法）57工艺用水的验证必须确认的内容n整个系统设计、零件和所用材质都要符合功能要 求n要达到的质量指标n与系统运行有关的清洗、消毒、维修、预防性维 护保养等详细计划和实施n为确保探测到系统的超标情况所采取的措施并能 确保有效n对系统进行连续控制