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1、各年龄组儿童哮喘累计患病率（）2000年卫生部第二次哮喘流行病学调查岁%哮喘炎症发展过程及治疗慢 性 炎 症结 构 改 变-气道重塑急性炎症Steroid response时间Barnes PJ速效2-激动 剂激素吸入型激素/ 白三烯调节 剂、茶碱激素 长效B2 激动剂/ 白三烯 调节剂白三烯在气道炎症中扮演重要角色嗜酸细胞聚集气道壁肿胀支气管收缩粘液分泌增加白三烯受体拮抗剂的作用途径花生四烯酸（AA）5-HPETE膜磷脂LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 CysLTsLTA4 CysLTR白三平CysLTR拮抗剂PLA2磷酸二酯酶水 解 酶双 肽 酶GGT GGL5-脂氧化酶白三平 药理
2、作用白三平是强效的选择性的白三烯受体拮抗剂新一代的非激素类抗炎药白三烯导致血管通透性增加气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛抑制变应原激发的气道高反应有效预防和抑制常见白三烯增高的疾病过敏性 皮炎 慢性咳嗽 感冒咳嗽阿司匹林 及运动介 导的哮喘过敏性 鼻炎白三烯 增高 高危婴幼儿 呼吸道病毒 感染后哮喘 哮喘/过敏 性鼻炎哮喘治疗的药物分两大类GINA认可推荐的药物吸入型糖皮质激素 吸入型长效 2 2激动剂 白三烯调节剂 缓释茶碱 二代抗组胺药 全身型糖皮质激素速效 2 2激动剂 M-受体阻滞剂短效氨茶碱 全身糖皮质激素长期控制药快速缓解药GINA:基于控制目标的 哮喘管理方案哮喘教育 环境控制低剂
3、量ICS 加缓释茶碱缓释茶碱低剂量ICS加 白三烯调节剂A抗IgE治疗白三烯调节剂 A中/高剂量ICS白三烯调节剂A （受体拮抗剂或 合成抑制剂）口服糖皮质激素 (最小剂量)中/高剂量ICS 加长效2-激动剂低剂量ICS 加长效2-激动剂低剂量ICS (吸入型糖皮质激素）加用一种或多种加用一种或多种选择一种选择一种可选择 控制药物按需使用速效2-激动剂按需使用速效 2-激动剂第一步第二步第三步第四步第五步增加降低ICS: 吸入糖皮质激素 LABA: 长效2-激动剂2010年不建议规律使用短效或长效2-激动剂，除非同时规律使用吸入糖皮质激素GINA2009年：5岁及以下 儿童哮喘控制方案哮喘教育
4、、环境控制、按需使用速效2-受体激动剂控制部分控制未控制或仅部分控制（按需使用速效2-受 体激动剂情况下）（按需使用速效2-受体 激动剂情况下）（低剂量吸入糖皮质激 素情况下）控制药物选择继续按需使用速效2- 受体激动剂低剂量吸入糖皮质激素双倍低剂量吸入糖皮质 激素白三烯调节剂低剂量吸入糖皮质激素+白三平白三烯调节剂 白三平PRACTALL：儿童哮喘诊治专家共识第一份由儿科专家为儿科临床医生制定的儿童哮喘诊断和治疗的 指南，以指导儿科医生规范诊治儿童哮喘。02岁哮喘儿童药物治疗推荐2 2岁以上儿童哮喘岁以上儿童哮喘 治疗方案治疗方案12Bacharier LB et al. A PRACTAL
5、L consensus report, Allergy 2008; 63:5-34PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告抗炎治疗有两种选择： 白三烯调节剂-白三平 或低剂量的ICS； 如果哮喘控制不佳可以 白三平+低剂量的ICS白三平-儿童剂型临床应用单独治疗：运动诱发哮喘轻度持续哮喘-尤其是怕吸激素者过敏性鼻炎。联合治疗 替代治疗孟鲁司特钠有效预防儿童运动诱发哮喘在一项双盲、多中心对照研究中，27例6-14岁运动性支气管收缩的患儿连续2 天每日服用孟鲁司特钠5MG或安慰剂Kemp JP, Dockhorn RJ et al. Montelukast once daily in
6、hibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year- old children with asthma. THE JOURNAL OF PEDIATRICS 1998; 133( 3):424-428 孟鲁司特钠对照剂P0.05运动后时间-分FEV1% 变化率 （平均值） 在12个月的治疗期间，以无急救天数所占百分比衡量，孟鲁司特钠与氟替 卡松同样有效。p=NS调整的治疗意向性（MITT）分析86.784.0020406080100孟鲁司特 5 mg （n=482）氟替卡松 200 mg （n=484）平均哮喘无急救天数比例
7、（%）轻度持续哮喘：对比孟鲁司特钠与吸入性氟替卡松对614岁儿童哮喘的控制作用孟鲁司特钠可替代低剂量的ICS白三平-儿童剂型临床应用单独治疗 联合治疗 吸ICS不稳定者+白三平 用ICSLABA控制哮喘达良好控制者，特别 是症状消失而肺功能不达标（Pre80） 慢性咳嗽。替代治疗Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11. Steroids do NOT inhibit CysLT formation
8、 in the airways of asthmatic patients阻断对激素敏 感的通路阻断白三烯通路吸入激素孟鲁司特钠对激素敏感的炎性介质 在哮喘中发挥重要作用半胱氨酰白三烯 在哮喘中发挥重要作用哮喘炎症的双通道机制孟鲁司特钠和激素针对哮喘的双通道炎症机制 进行抗炎治疗提高哮喘的控制率激素不能抑制哮喘患者白三烯在气道的形成*p0.05 对比倍氯米松Adapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868. 0.120.100.080.060.040.020血 嗜酸性粒细 胞的数目 (基线上
9、的变化 103/l)Placebo 对照组Beclomethasone 倍氯米松ICS 200g2次/日Montelukast + beclomethasoneMontelukast 孟鲁斯特钠 10mg*Treatment group孟鲁司特钠加用ICS能够 进一步减少炎症的发生针对产生炎症的双重途径的联合治疗能够提供更好的控制炎症的效果*孟鲁司特钠与激素联用效果更好（1） 一项包括279例6-12岁儿童的研究显示，一日吸入 400ug布地奈德，疗程六周，哮喘未能完全控制加用孟鲁司特钠一日5mg后，与单独吸入糖皮质激素的 患者相比：Simons FE, Villa JR et al. Mon
10、telukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double-blind,crossover study. J Pediatr 2001.138(5) 694-698 其2受体激动剂的用量减少 哮喘恶化天数减少 FEV1上升及外周血嗜酸粒细胞降低10%20%30%40%50%60%02%4%6%8%10%12%治疗组对照组白天改善率夜晚改善率吸入2受体激动剂减少量肺功能改善情况孟鲁司特钠与激素联用效果更好（2）88例4-14岁，中、重度哮喘患儿随机分为治疗组和对照组。治疗组（n=52）
11、在吸 入激素的基础上加用孟鲁司特钠，对照组（n=36）吸入糖皮质激素，疗程6周 P 0.001 P 0.01 治疗组对照组孟鲁司特钠可以减少50%ICS用量有研究显示，对于需要大剂量糖皮质激素治疗的患者，加用孟鲁司特钠可使患者对糖皮质激素的需求量减少50%。Tohda Y, Fujimura M, Taniguchi H, et al. Leukotriene receptor antagonist, montelukast, can reduce the need for inhaled steroid while maintaining the clinical stability of
12、asthmatic patients. Clin Exp Allergy,2002,32(8):1180-1186关注真实世界的实际疗效实际效果 = 疗效 依从性口服 vs 吸入使用次数副作用花费病人受教育 程度起效速度吸入技术依从性是影响药物实际疗效的重要因素。2个月中反复培训后正确使用吸入装置的正确率Correct rate%陈荣昌 广州呼吸病研究所吸入剂型说明书：吸入剂型适用于6岁以上的儿童小儿使用吸入剂型的局限偏好研究延伸试验：孟鲁司特钠与吸入倍氯米松比较 明显口服的依从性更好*One chewable tablet once daily at bedtime*Two 50 g puf
13、fs three times dailyFEV1的改变05101520Mean + SE change from baseline (% predicted)Montelukast 5 mg* (n=83)Beclomethasone 300 g* (n=40)BaselineEnd primary study136Month of extension6-Month Extension Study in 124 Children98837580859095100依从性 (%)Montelukast 5 mg* (n=83)Beclomethasone 300 g* (n=40)p0.001依从
14、性(主要研究结果)平均+基础 改变标准 误差(% 改 善)口服孟鲁司特钠比ICS依从性更好人体生物利用度及生物等效性试验方法：LC-MS （液相色谱-质谱联用法）试验单位试验单位：国家药品临床研究基地辽宁省人民医院沈阳药科大学药物代谢与药物动力学实验室结果表明：白三平与进口孟鲁司特钠具有生物等效性将所得的主要药 动学参数对数转换后 ，进行方差分析，并 进一步采用双单侧t检 验和（1-2a）置信区 间法进行生物等效性 评价。试验目的：用生物利用度试验代替临床疗效观察白三平（孟鲁司特钠片 ）与杭州默沙东生产的顺尔宁片生物等效性试验白三平比ICS更安全产品副作用白三平ICS咽部真菌感染NOYES生长
15、发育影响NOYES骨质疏松及椎骨压迫性骨折NOYES激动、失眠、情感改变+ + + +白内障和青光眼NOYES孟鲁司特钠10mg/天 （n=1955）安慰剂 （n=1955） 头痛18.418.1流感4.23.9腹痛2.92.5咳嗽2.72.4消化不良2.11.1白三平提供了优越的安全性不良反应发生率与安慰剂相似白三平包装此部分为1mg5mg5片 10mg5片5mg7片10mg7片白三平用法用量 15岁及以上成年人：10mg，每天一次 25岁儿童：4mg,每天一次 614岁儿童：5mg,每天一次 老年患者、肾功能不全及轻至中度肝损害患者及不同性别 患者无需调整剂量 哮喘患者至少服用36个月此部分为1mgWoolcock. ERS 2000年天月改善 (%)没有夜间症状清晨PEF FEV1气道高 反应性未使用速效2激动剂周100对哮喘病情的估计，患者和医生皆比实际轻对哮喘病情的控制，患者和医生的要求皆较低 导致用药不足、停药太快、太早白三平白三平- -快速起效：快速起效：能在3小时达到Cmax，24小时内起效，3天内达稳态血药浓度长期控制：改善气道高反应性需要很长的时间，白三平需要长期服用至少改善气道高反应性需要很长的时间，白三平需要长期服用至少3 3个月个月白三平需要长期服用至少白三平需要长期服用至少3 3个月个月
