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1、前药原理n n药物经过结构修饰后得到的化合物，体药物经过结构修饰后得到的化合物，体 外无活性或活性很低，在体内经酶促或外无活性或活性很低，在体内经酶促或 非酶促化学反应转变为原来的药物而发非酶促化学反应转变为原来的药物而发 挥药理作用，则称原来的药物为原药，挥药理作用，则称原来的药物为原药， 修饰后得到的化合物为前药。修饰后得到的化合物为前药。 原药原药 修饰修饰体内代谢体内代谢 前药前药原药原药体外无活性体外无活性 或活性很低或活性很低有活性有活性有活性有活性1前药修饰的目的 （一）提高药物的选择性（一）提高药物的选择性 （二）增加药物的稳定性（二）增加药物的稳定性 （三）延长药物作用时间（
2、三）延长药物作用时间 （四）改善药物的吸收，提高生物利用度（四）改善药物的吸收，提高生物利用度 （五）改善药物的溶解性（五）改善药物的溶解性 （六）降低药物的毒副作用（六）降低药物的毒副作用 （七）消除药物的不良臭味（七）消除药物的不良臭味 （八）发挥药物的配伍作用（八）发挥药物的配伍作用2二、药物结构修饰的方法n n（一）成盐修饰（一）成盐修饰n n（二）酯化和酰胺化修饰（二）酯化和酰胺化修饰n n（三）成环和开环修饰（三）成环和开环修饰3（一）成盐修饰成盐修饰在临床上的主要作用有：成盐修饰在临床上的主要作用有：1 1、有良好的溶解性利于注射剂的制备、有良好的溶解性利于注射剂的制备2 2、有
3、适当的、有适当的pHpH值，可降低对机体的刺激性值，可降低对机体的刺激性 ；可产生较理想的药理作用；可产生较理想的药理作用；3 3、可延长药物的作用时间。、可延长药物的作用时间。溶解度溶解度刺激性刺激性维持时间维持时间 41酸性药物的成盐修饰（1）羧酸类药物：常与钾、钠、钙等离 子形成盐，也可与有机碱或碱性氨基酸 形成盐。有机碱羧酸类药物5羧酸类药物碱金属6盐酸吗啡两性化合物7（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺类药物n n常与碱金属离子形成盐常与碱金属离子形成盐 磺胺醋酰钠 磺胺嘧啶钠 酸性 8磺胺嘧啶银 磺胺嘧啶锌 与Ag或Zn离子成盐，除控 制感染外，还可促使创面 干燥、 结痂和促进愈合 。 9
4、（3）酰亚胺和酰脲类药物n n常制成钠盐使用，制备成粉针剂；常制成钠盐使用，制备成粉针剂；苯巴比妥钠 苯巴比妥 Na丙二酰脲结构 10n n酰亚胺类药物还可以与强碱性的有机碱酰亚胺类药物还可以与强碱性的有机碱 结合成盐使用结合成盐使用氨茶碱 11（4）酚类及烯醇类药物n n酚类和烯醇类药物的酸性比较弱，如制酚类和烯醇类药物的酸性比较弱，如制 成碱金属盐后，其水溶液的碱性比较强成碱金属盐后，其水溶液的碱性比较强 ，不宜在临床上使用。，不宜在临床上使用。n n具有具有连二烯醇结构连二烯醇结构的药物的药物酸性较强酸性较强，可，可 制成钠盐制成钠盐 维生素C钠盐 122碱性药物的成盐修饰结构中含碱性结
5、构中含碱性NN原子，可与酸成盐。原子，可与酸成盐。n n常用的无机酸常用的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫：盐酸、氢溴酸、硫 酸或磷酸；酸或磷酸；n n常用的有机酸常用的有机酸：乙酸、枸橼酸、酒：乙酸、枸橼酸、酒 石酸、乳酸、乳糖酸等。石酸、乳酸、乳糖酸等。13磷酸可待因马来酸氯苯那敏14（二）酯化和酰胺化修饰n n主要用于含有主要用于含有羟基、羧酸基、氨基羟基、羧酸基、氨基等基等基 团药物的修饰团药物的修饰n n酯化和酰胺化修饰的酯化和酰胺化修饰的目的目的是：是：1.1.降低药物的极性、解离度或酸碱性降低药物的极性、解离度或酸碱性2.2.增加药物的稳定性增加药物的稳定性3.3.减少药物的刺激性减少药
6、物的刺激性4.4.改变药物的药代动力学性质等。改变药物的药代动力学性质等。151具有羧基药物的修饰n n主要是酯化主要是酯化。最常见形成的酯为。最常见形成的酯为甲醇甲醇 酯和乙醇酯酯和乙醇酯。泼尼松龙单 琥珀酸酯琥珀酸162具有羟基药物的修饰n n主要是酯化修饰主要是酯化修饰 n n与羟基生成的无机酸酯主要是与羟基生成的无机酸酯主要是硫酸酯硫酸酯和和 磷酸酯磷酸酯，脂肪酸酯种类较多，以，脂肪酸酯种类较多，以乙酸酯乙酸酯 最为常见最为常见n n修饰的目的：为了修饰的目的：为了增强含羟基药物的稳增强含羟基药物的稳 定性，改变其溶解性定性，改变其溶解性 17案例讨论n n布洛芬属非甾体抗炎药布洛芬属
7、非甾体抗炎药, ,口服对胃肠道有口服对胃肠道有 刺激性，成酯修饰，能减少什么副作用刺激性，成酯修饰，能减少什么副作用 ？在使用上会带来方便吗？在使用上会带来方便吗？n n布洛芬 布洛芬的成酯修饰产物 183具有氨基药物的修饰n n含有氨基药物的修饰可以含有氨基药物的修饰可以1.1.增加药物的组织选择性增加药物的组织选择性2.2.降低毒副作用降低毒副作用3.3.延长药物的作用时间延长药物的作用时间4.4.增加稳定性等。增加稳定性等。n n氨基的修饰可用氨基酸、脂肪酸及芳香氨基的修饰可用氨基酸、脂肪酸及芳香 酸进行酸进行酰胺化酰胺化。19对氨基水杨酸 苯甲酰氨基水杨酸 稳定性稳定性20（三）成环和
8、开环修饰在肠道中 重新环合阿普唑仑 在胃酸中 水解开环21先 导 化 合 物 的 优 化 和 结 构 修 饰生物电子 等排原理经典生物 电子等排体一价原子或基团类、二 价原子或基团类、三价 原子或基团类、四价原 子或基团类电子等排体 等非经典生物 电子等排体环和非环结构互换、类 似极性效应基团的互换 、官能团的逆转等前药原理结构修饰方法成盐修饰、酯化修饰、酰胺 化修饰、成环和开环等结构修饰的作用提高药物的选择性 增加药物的稳定性 延长药物作用时间 改善药物的吸收 改善药物的溶解性 降低药物的毒副作用 消除药物的不良臭味 发挥药物的配伍作用小结22选择题选择题 （一）（一）A A型题（最佳选择题
9、）型题（最佳选择题） 1 1以下对前药的描述正确的是（ ）以下对前药的描述正确的是（ ） A A本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用 后转为无活性和无毒性化合物的药物后转为无活性和无毒性化合物的药物 B B在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的 药物药物 C C在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作 用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物 D D在生物体中发现的具有生物活性的化合物在生物体中发现的具有生物活性的化合
10、物 E E又称为先导化合物又称为先导化合物C C232 2以下基团不属于生物电子等排体的是（ ）以下基团不属于生物电子等排体的是（ ） A AClCl CHCH3 3B BS- S- CH=CH=CHCH- - C CH H O O D DN= N= CH= CH= E ENHNH2 2OHOH3 3抗代谢抗肿瘤药物氟尿嘧啶的设计应用了以下哪抗代谢抗肿瘤药物氟尿嘧啶的设计应用了以下哪 种方法（ ）种方法（ ） A A药物潜伏化药物潜伏化 B B生物电子等排原理生物电子等排原理 C C软药软药 D D前药原理前药原理 E E硬药硬药4 4药物结构修饰的方法不包括（ ）药物结构修饰的方法不包括（
11、） A A成盐成盐 B B酯化酯化 C C酰胺化酰胺化 D D环化环化 E E氧化氧化C CB BE E245 5将药物进行成酯修饰可能会使药物发生下列哪将药物进行成酯修饰可能会使药物发生下列哪 种变化种变化? ?（ ）。）。 A A可能会减少刺激性可能会减少刺激性 B B细胞外发挥作用细胞外发挥作用 C C消除其脂溶性消除其脂溶性 D D增加其水溶性增加其水溶性 E E缩短药物作用时间缩短药物作用时间6 6要减少药物对中枢神经系统的不良反应，可以要减少药物对中枢神经系统的不良反应，可以 采取以下哪种措施采取以下哪种措施? ?（ ） A A引入增加脂溶性的基团引入增加脂溶性的基团 B B引入季
12、铵基团引入季铵基团 C C降低药物解离度降低药物解离度 D D提高药物脂水分配系数提高药物脂水分配系数 E E进行成酰胺修饰进行成酰胺修饰A AB B257 7将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（ ） A A降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用 B B延长药物作用时间延长药物作用时间 C C改善药物的组织选择性改善药物的组织选择性 D D提高药物的稳定性提高药物的稳定性 E E提高药物的活性提高药物的活性8 8将治疗前列腺癌的已烯雌酚进行结构修饰，制成将治疗前列腺癌的已烯雌酚进行结构修饰，制成 己烯雌酚二磷酸酯的目的是（己烯雌酚二磷酸酯的目的是（ ） A A
13、改善药物的溶解度改善药物的溶解度 B B延长药物作用时间延长药物作用时间 C C提高药物的组织选择性提高药物的组织选择性 D D提高药物的稳定性提高药物的稳定性 E E提高药物的活性提高药物的活性B BC C26（二）B型题（配伍选择题）A A成盐修饰成盐修饰 B B成酯修饰成酯修饰 C C成酰胺修饰成酰胺修饰 D D 开环修饰开环修饰 E E成环修饰成环修饰 9 9（ ）10.10.（ ）B BD D27A A改变药物动力学性质改变药物动力学性质 B B减小药物毒副作用减小药物毒副作用 C C增强药物化学稳定性增强药物化学稳定性 D D延长药物的作用时间延长药物的作用时间 E E提高药物的选择性提高药物的选择性1111利用肾脏中利用肾脏中-谷氨酸转肽酶较丰富的生化特点谷氨酸转肽酶较丰富的生化特点 ，将磺胺甲噁唑制成前药，将磺胺甲噁唑制成前药N-N-酰基酰基-谷氨酰衍生物谷氨酰衍生物 的目的是（的目的是（ ） 1212将维生素将维生素E E修饰为维生素修饰为维生素E E醋酸酯（醋酸酯（ ）E EC C28
