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1、糖尿病与心力衰竭郑州大学第一附属医院 黄振 文重 要 性糖尿病(DM)是动脉粥样硬化重要危险 因素, 但人们尚未充分认识到DM是心 力衰竭(HF)的重要独立危险因素弗明汉研究发现, DM患者HF发生率比 非DM男性高4倍, 女性高8倍DM可进一步恶化HF的预后, 显著增加 HF患者住院率及死亡率。二者并存, 预 后极差Ramachandran A. Epidemiology of heart disease in type 2 diabetes. Medicographia, 2007,29:207 -212内容提要一、糖尿病心力衰竭发病机制 二、糖尿病CHF临床特征 三、DM患者HF的预防及
2、治疗四、降糖药物对心血管病影响一、糖尿病心力衰竭发病机制除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化主要与糖尿病性心肌病有关。包括: 糖尿病性心肌病变 糖尿病性心肌微血管病变 糖尿病性心脏自主神经病变此外, DM高动力循环、高循环血容量, 也是易发HF的重要因素Hayat SA, Patel B, Khattar RS, et al. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment. Clinical Science, 2004,107: 539-557 是一种独特的心肌疾病进程,与高血压、心肌 缺血无关, 也不同于原发扩张
3、型心肌病。其发 生率男性DM增加2倍, 女性增加5倍, HF相对 风险是一般人群的5倍病理特点: 早期是心肌间质和血管周围纤维化, 过碘酸Schiff(PAS)-阳性物质沉积,心肌细胞 肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小动脉瘤形成 ; 晚期心室重构, 心室腔扩张糖尿病性心肌病(DCM)原 因 机 制糖代谢障碍 过量AGE和ROS生成, 导致NO失活: 心肌胶原沉积和纤维化脂代谢紊乱 FFAs/甘油三酯堆积: 脂毒性导致细胞坏死/凋亡RAS激活 心肌细胞肥大/凋亡; 醛固酮致心肌间质纤维增生/微血管周围胶原积聚 多元醇通道活性增加 糖不能代谢, 多元醇通 路激活, 细胞内糖转变为山梨醇。大量山梨 醇
4、蓄积, 细胞内高渗, 细胞渗透性水肿/破裂及 功能障碍糖基化终产物(AGE)增加 AGEs 通过细胞 因子增殖作用,促进血管壁基底膜增厚; 糖化 的纤维蛋白沉积, 微血管闭塞, 糖尿病微血管 病变己糖胺旁路激活 正常仅35%葡萄糖通过己 糖胺旁路(HBP)代谢。高血糖, HBP活化, 从 而促进 PAI-1和TGF-1 转录, 两者都与心 肌损害有关蛋白激酶C激活 高血糖使细胞内二酯酰甘油 , 激活PKC; AGEs与其受体相互作用激活 PKC; 氧化应激及FFA等激活PKC PKC通路激活导致微血管功能障碍, 细胞外 基质沉积, 促发微血管病变/心肌损害高血糖细胞内血糖过剩超氧化物生成多元醇
5、旁路 AGEs生成 PKC活化 己糖胺旁路糖尿病性心肌病变 糖尿病性心肌微血管病变 糖尿病性心脏自主神经病变糖尿病心脏自主神经病变早期: 心脏迷走神经末梢受损害, 心交感 神经张力相对优势, 心率常常偏快晚期: 心脏迷走和交感神经末梢均受损, 而心率不快, 且心率变异性减低应激状态易发生猝死、无痛性心肌梗死 ，使DM病人存活率下降44%85%。 糖尿病CHF临床相关因素危险因素: 年龄大、病程长、血糖控制差、 合并高血压及DM并发症多者, HF发生率高应激状态下: 如感染、酮症更易发生HF微量白蛋白尿: 是DM合并症的危险因素, 也 是HF的危险因素HbA1c水平: 舒张功能障碍的严重程度正相
6、 关ECG左室肥大: 是预后不良的指标二、糖尿病CHF临床特征 早期呈无症状性舒张功能障碍 一旦出现心衰, 以急性左心衰竭(舒张性心衰)为主 晚期心室腔扩张, 出现慢性充血性心力衰竭。顽固心衰和(或)猝死更为常见图 糖尿病性心肌病左室舒张功能曲线左室舒张末期容积(前负荷)肺 毛 细 血 管 楔 嵌 压正常人糖尿病 性心肌 病病人任何增加前负荷 的因素均可导致 急性左心衰竭实验室检查1. 左心室肥大 UCG标准: 左心室质量 男125g/m2女110g/m2ECG标准: 男性(RavL+SV3)QRS时间 2440mmms；女性(RavL+SV3+8)QRS时间 2. BNP或NT-proBNP
7、增高 与舒张功能障碍 呈正相关, 且独立于心室肥厚Levy D, Garrison RJ, Savage DD, et al. N Engl J Med, 1990, 322: 15611566 3. 超声: 舒张功能障碍二尖瓣血流频谱异常早期: 弛缓减慢, E峰下降, A峰升高, E/A1, 称弛缓受损期随病情进展: 左室顺应性减退, 左房 压增高, 二尖瓣跨瓣压差增大, 流 速增加, E峰增高, 左室压快速上 升, 12, 称限制型充盈期肺静脉血流频谱异常 测定收缩期波(S)、舒张期波(D)和舒张末心 房血流逆向波(Ar)。正常S/D1, Ar波流速低、持续时间短、峰 值流速1g/24h)
8、或CVD时: 125/75mmHg为达标常需3种药联合, ACEI、ARBs和长 效钙拮抗剂是首选Opie等荟萃58010例高血压治疗4年, ACEI和ARBs新发DM20%, 钙拮抗剂 16%; 而-B/利尿剂新发DM, 是对照组4倍 。替米沙坦具有PPAR-激动剂作用, 除降压 还可改善胰岛素抵抗Opie LH, Schall R. Old antihypertensive and new diabetes. J Hypertens, 2004,22:1453-1458 血脂控制 强化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和HPS证明: 他汀治疗使DM主要 CV事件风险降低37%。和非DM人群相比,
9、 DM人群获益更大CHO4.0mmol/L, LDL-C2.0mmol/L, TG1.7mmol/LFIELD研究: 非诺贝特降低TG, 并未降低 T2DM冠心病事件风险 Woodman RJ, Chew GT, Watts GF. Mechanisms, significance and treatment of vascular dysfunction in type 2 diabetes mellitus: focus on lipid-regulating therapy. Drugs, 2005,65:31-74 2. 亚临床DCM的防治抗纤维化治疗 ACEI/ARBs/醛固酮受体拮
10、抗剂醛糖还原酶(AR)抑制剂 抑制AR活性,纠正多元醇代谢紊乱依帕司他已在欧洲/日本上市;雷尼司他的一项多中心/随机/双盲/安慰剂对照研究,可有效改善DM周围神经病变糖基化终产物(AGEs)抑制剂 四氢噻唑衍生物OPB-9195，抑制AGEs形成, 阻断肾小球硬化及AGEs在肾小球沉积 AGEs中和抗体: 也正在研究中 己糖胺途径(HBP)抑制剂中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，抑制DM大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临床实验证据Thallas-Bonke, Lindschau, Rizkalla, et al. Attenuation of extracellular matrix accu
11、mulation in diabetic nephropathy by the AGE cross-link breaker ALT-711 via a protein kinase C alpha dependent pathway.J. Diabetes, 2004, 53(11):2921-2930. 转化生长因子(TGF)抑制剂 日本已将曲 尼司特(tranilast)用于临床, 治疗后间质纤 维化减轻。然而研究处于早期.PKC抑制剂 PKC-亚型主要参与DM微血 管病发病, Arxxant是其特异抑制剂。多个 随机/双盲/安慰剂对照临床试验: 能改善、延 缓/逆转DM视网膜病变/肾脏
12、病变/DM神经病 变Bril V, Buchanan RA. Long-term effects of ranirestat (AS-3201) on peripheral nerve function in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy. DiabetesCare, 2006, 29(1): 68-72 3. 心力衰竭治疗急性左心衰竭处理治疗:吸氧、利尿、血管扩张剂(硝酸盐类/硝普钠)吗啡； 一般不用洋地黄预防:低盐、限制活动量、适当利尿剂/硝酸盐类心力衰竭长期治疗ACEI/ARBs 除非禁忌/不耐受，DM合并 HF均应
13、使用。HOPE研究HF发病率33%, 新发T2DM风险44%。ARBs作用与ACEI 相似, 不能耐受ACEI可用ARBs替代阻滞剂 大量证据1阻滞剂DM患者HF死 亡率及猝死。醛固酮受体拮抗剂 EPHESUS试验证实DM 和非DM患者同样获益四、降糖药物对心血管病影响1. 胰岛素促分泌剂磺脲类:格列苯脲(优降糖)、格列齐特(达美康 )格列美脲(亚莫利)与细胞膜磺酰脲受体结合,引起ATP敏感钾 通道(KATP通道)关闭和细胞膜去极化。这将 依次开放电压-门控钙通道, 导致钙离子内流 和胰岛素颗粒后续分泌.优降糖同时与胰腺细胞和心肌细胞位点结合 ；而达美康、亚莫利仅与胰腺细胞结合。优 降糖对缺血
14、心肌影响: 治疗后LVEF明显,室 壁运动显著恶化。新一代达美康/亚莫利治疗 DM, 其AMI死亡率与非DM相似; 而优降糖 治疗后AMI死亡率增高非磺脲类促分泌剂: 如瑞格列奈(诺和龙)和那 格列奈(糖力)的心血管影响报道尚少Eurich DT. Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ.2007,335:497-5032. 胰岛素增敏剂 双胍类: UKPDS 34研究: 二甲双胍与磺脲类或胰岛 素相比, 发生DM心血
15、管事件和死亡均低。特 别是与任何原因的心衰住院增加无关metformin is the only antidiabetic agent not associated with any measurable harm in patients with diabetes and heart failure.但二甲双胍致乳酸酸中毒, 在严重HF相对禁 忌Eurich DT. Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ.2007,
16、335:497-503 噻唑烷二酮(TZDs)类: PPAR-激动剂匹格列奈(瑞彤)、罗格列奈(文迪雅)瑞彤: PROactive研究 降低T2DM死亡率, 减少非致命性MI和卒中发生率文迪雅: 晚近Nissen荟萃24项研究，使心 脏事件43%, 心脏死亡64%, 引起争议Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study : a randomized controlled trial. Lancet,
