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1、 澳大利亚的药物不良反应监测： 经验与教训Duncan Topliss MD FRACP FACE Chairman ADRAC Therapeutic Goods Administration AustraliaDirector, Dept Endocrinology 清楚的鉴别出风险人群 确定的随访期的结果 回顾/前瞻组织上市后监测 处方事件监测服务 PEMS DSRU 英国南安普敦大学 指定时间内的分子分母 加强药物监测服务 IMMS Univ Otago, Dunedin / Medsafe NZ治疗用品管理局（TGA） TGA的功能有国会的法规 Therapeutic Goods A
2、ct 1989规定 申请程序 国内 s60 国外 AAT 参议院评估委员会沙立度胺 胚胎病1961澳大利亚药物评价委员会（ ADEC） 1963年建立 独立的临床专家 安全委员会 建立药物不良反应登记处 ADEC 现在主要关注新药记录的应用TGA新药的程序 制药厂（申请人）申请市场许可: 主要疾病/高水平主张权利/处方药: ADEC AUST R 有效和安全 次要疾病/低水平主张权利/OTC药物: MEC 次要疾病/低水平主张权利/ 补充药物: CMEC AUST L 安全TGA 评价 特殊的评价单位 EU 1-5 疫苗、抗生素、激素/代谢药、肿瘤药等等 Part I: 申请者提交的程序 Pa
3、rt II: 制药资料 PSC Part III: 动物资料/毒性资料 Part IV: 人的资料 PK, PD, 有效性和安全性 临床评价者通常在TGA外TGA 评价 欧盟总部将会作为“部长代表”推荐药物 注册 这个推荐将会被ADEC的建议预定 推荐将会送达申请者，他们通过下载 preADEC 响应澳大利亚药物评价委员会 主席 不在TGA 5 名核心成员 ADRAC 现为 ADEC 小组委员会 ADRAC 主席是 ADEC核心成员 大约 30 名准成员 这些专家的领域范围涉及GP、毒理学、临床药理学 约定核心成员3年，准成员5年，核心成员最多3届ADEC 事项 2名成员负责提供独立的评价和推
4、荐 第一个发言者和第二个发言者 综述 part II, III 和 IV 资料 PK, PD, 关键试验, 补充试验 有效性和安全性ADEC 事项综述: 代表的推荐 国际法规状态 产品信息 PI 消费者用药信息 CMI 讨论 / 决定TGA 代表: 同意/拒绝/修改 ADEC 推荐 建议TGA决定的申请者ADEC 决定 申请者能够 接受决定 上诉决定 s60 上诉: 到上级 TGA代表 通常是首要的医学顾问 他能够支持上诉或者拒绝 申请者能够再次上诉到AAT药品注册 TGA药品注册有专门的适应症 申请者可以通过药品福利委员会(PBAC) 获 得社会保险委员会(HIC)补助金 适应症以外的PBA
5、C不能资助 PBAC 的限制可以是总的适应症的一部分 PBAC 考虑定价, ADEC 条款不包括成本计算 , 只是有效性和安全性药品安全性新药注册前的安全性由TGA和ADEC考虑 注册和许可的发出许可有特殊的时间 如，5年，并且更容易接 受特殊要求/条件的强制接受，如：为了继续 许可的正式的上市后研究ADRAC / ADRU 药品不良反应单位（Adverse Drug Reactions Unit，ADRU）在 TGA ADRAC 成员是任命的外部人员 关键的特性: 临床药理、 流行病、 肝病 学、 肾脏学、 儿科学、 疫苗、 补充药 CMEC 成员澳大利亚监测计划的特点 健康保健专业人员的直
6、接报告 ADRAC 药品不良反应的专家咨询委员会成立于1970 年 ADRAC 回顾过去所有的报告; 现在 30% 通过ADRAC公告向专业人员反馈法律基础 Therapeutic Goods Act 1989 Responsible to Minister for Health ADRU工作人员起草 订阅人邮件目录发送维持 医学生毕业后被要求接受公告鼓励报告 公告可以电子方式得到 1995年开始，后续的问题可以在TGA网 站得到 可在线检索 公告 医学媒体 公众媒体自发ADR报告什么是一个信号? 直觉 结构等级 肯定 很可能 可能 无法评价 什么是分母? PBS 原本: 分离鉴别 HIC 资
7、料 估计 连接诊断的编码 US HMO, AUS 住院病人 连接到数据库 如：UKGP 数据库风险评价和管理 偶尔，一系列报告（病例系列）就足够 支持法规行动 通常需要坚实的可靠的风险评估发生率 或者相对危险度的比较信息.资料挖掘（Data-mining）均衡报告率（Proportional Reporting Ratio ，PRR)部分系统的回顾最近的报 告PRR是自发报告系统中给定的一个药物 涉及的特殊的不良结果除以所有或者若 干其它药物的相应的比例. 资料挖掘 PRR提供了一个药物和事件联系强度的 粗略的测定 PRR 取决于接受的每份报告并且提供概要 给 ADRAC不均衡性不均衡性的各种
8、评价 均衡报告率 PRR严重ADR的比例有关的特殊结果 _其它药物相应的比例PRR药物 X SADR1 / 药物 X 所有 SADRs _其它药物 SADR1 /其它药物所有 SADRsPRRdrug Xother drugs casespropncases propnEvent A 207.4%100044.4Event B5018.5 25011.1Event C20074.0100044.4Total events2701002250100事件B的PRR50 / 270 _250 / 2250 = 18.5% / 11.1% = 1.7 95% CI 1.2, 2.3报告Odds Rat
9、io RORPopulation1000050000 drug X other drugs casesrisk cases risk RR A200.00210000.020 0.1B500.0052500.0051.0C2000.02010000.0201.0 Total 2700.02722500.045 0.6indicates PRR biased cp RORBCPNN Bayesian 可信传播神经网络 WHO 药物监测数据库 , 乌普沙拉 不均衡性的对数方法: 信息组件（information component IC） 额外加权用于 不均衡报告，再激发, 报告快速增加，新药，严
10、重ADR，特殊问题 如 Stevens- Johnson, 多国报告使用PBS数据库 给服用二磷酸盐和骨化三醇的病人配发/合并配发“胃肠 道药物” 西沙比利的合并处方 异维甲酸处方的人口学统计 “不吉祥的三联”National Prescription (PBS) databases. -Pharmacy reimbursement; -Authority prescriptions. (incomplete capture). (20 million)National Medical Services -Authority prescriptions. (incomplete capture
11、). (20 million)National Medical Services -Authority prescriptions. (incomplete capture). (20 million)National Medical Services 37: 149. 31个月14791 例第一次配用来氟米特来氟米特配发 - 20mg Grateful acknowledgment to Aventis Pharma Australia Pty Limited二磷酸盐和骨化三醇同时处方“胃肠道药物” 的研究 鉴别二磷酸盐“新使用者” 排除一般和安全网病人 寻找3个月发现合并配药 骨化三醇同样
12、的方法 利用ADR报告作为分子，PBS配药作为分母可以比 较相对的ADR发生率. 可用性受ADR报告的差异性限制 决定是否有用取决于安全警告后处方率是否改变 PBS资料对于高价格很少在公众医院使用的药物特 别有用（非常高水平的暴露捕获）GI 药物的使用异维甲酸的配发特殊问题 罗非西布（Rofecoxib） SSRIs 与儿童和青少年的自杀意念和行 为 奎宁与血小板减少 激素替代与乳腺癌 分娩 西立伐他汀与横纹肌溶解症特殊的问题 EPO与纯红再障 丁胺苯丙酮与卒死 西沙比利与心律失常 肝毒性 萘法唑酮 曲格列酮 卡法根 真实世界的罗音期望 挑战- 自发报告的药物警戒非常有限 - 资料挖掘 - 风
13、险管理 - 药物流行病学 - 批准前的药物警戒评估 - 培训 - Tasman交换机构短期计划:近期要求批准前的药物警戒评估培训 ADRU主办了2次 WHO-UMC 药物警戒培训2002年和2004年，希望继续 Tasman 交换机构 在条约下开始于2005年7月; 独立的新西兰和澳大利亚ADR报告计划 信号交换Tasman ADR 咨询委员会 分享ADR数据库.开业者获得信息 阅读产品信息 报告ADRs 记住 用药品质 正确的药 正确的人 正确的剂量 正确的间隔 风险与效益药物警戒是为了我们共同的利益药物安全的挑战 医生 病人 药物法规管理者 制药公司我们怎样回答?一个创新进步的公共药学系统
14、的生命力至关重要的取决于我们 的反应感谢ADRAC 同事: Professor Tim Mathew, Professor David Isaac, Dr Vicki Kotsirolis, Dr Cecilie Lander, Professor John McNeill, Assoc Professor Peter Pillans, Dr Dana Wainwright, Dr Simone StrasserTGA 同事: Kerri Mackay, John McEwen, Richard Hill, Patrick Purcell, Barry Thompson, Kathlyn Ro
15、naldsonThe End附加材料Tasman交换协调一致 澳大利亚和新西兰签署条约来调整治疗 产品 单一的市场 单一的管理机构 预定2005年中旬TTH背景 1983年签署CER 治疗用品的准予免除 免除每年更新 免除是一个停止 目的是便于国家之间贸易和减少依从费 用TTH 条约 在澳大利亚和新西兰保护公众安全 衔接计划 国际最好的实践 所有治疗产品质量、安全、有效性，和 他们的制造、供应、出口和发展的法规TTH 条约 AUS /NZ 部的理事会 衔接机构范围 有责任 有益于回顾法规决定 司法审查回顾 好的商业行为 基金 全部费用恢复 参与者咨询TTH下的ADEC和ADRAC 新的共同委员会 药物警戒将是独立分开的，并且 ANZDRAC 将是一个增强（同等）地 位的委员会
