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1、糖尿病的药物治疗山东大学药学院 焦波糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一组由遗 传因素、环境因素及其相互作用而引起的临床综合 征。因胰岛素分泌和(或)胰岛素作用的缺陷，引起 糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等一系列代谢紊乱 。临床以高血糖为主要共同特征，久病引起多系 统损害。不仅引起酮症酸中毒、高渗昏迷、感染等 急性并发症，而且还可引起冠心病、脑血管疾病、 肢端坏疽、失明、尿毒症以及神经病变等严重慢性 并发症，严重影响病人的生活质量和寿命。糖尿病类型糖尿病类型 1 1型型糖尿病糖尿病 2 2型糖尿病型糖尿病 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 特异型糖尿病特异型糖尿病 一、药物治疗二、饮食治疗
2、和运动疗法（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂) 1.磺脲类 2.非磺脲类 瑞格列奈（二）双胍类 （三）-葡萄糖苷酶抑制剂 （四）胰岛素增敏剂 （五）胰岛素对正常人和糖尿病人都有效，但对胰岛功 能丧失或胰腺切除者无效，30%30%胰腺功能。胰腺功能。刺激胰岛刺激胰岛B B细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 KK+ +通道阻断通道阻断 剂剂磺酰脲类与胰岛磺酰脲类与胰岛B B细胞表面细胞表面磺酰脲受体磺酰脲受体结结 合，使与之相偶联的合，使与之相偶联的ATPATP敏感性敏感性KK+ +通道阻滞，通道阻滞， 膜去极化而使电压敏感性膜去极化而使电压敏感性CaCa2+2+通道开放，通道开放，CaCa2+2+内流而引
3、起胰岛素释放内流而引起胰岛素释放。1 . 1 . 磺脲类磺脲类（一）促进胰岛素分泌剂(促泌剂)胰外作用胰外作用 l增加外周组织靶细胞表面胰岛素受体的数目 ，增强胰岛素与胰岛素受体结合亲和力，从 而改善外周组织对胰岛素的敏感性，加强了 外周组织对葡萄糖的摄取和利用；l促进糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；l减少蛋白激酶活性，抑制肝糖异生，并抑制 肝糖原分解，减少肝糖输出。vv 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 （D860） vv 氯磺丙脲氯磺丙脲vv 格列苯脲（格列苯脲（ 优降糖优降糖 ） vv 格列吡嗪（格列吡嗪（ 美必达美必达 ） vv 格列齐特（格列齐特（ 达美康达美康 ）vv 格列美脲格列美脲 vv
4、 格列奎酮（格列奎酮（糖适平糖适平）作用于胰作用于胰岛岛岛岛细细细细胞膜上磺胞膜上磺酰脲酰脲酰脲酰脲 受体而促受体而促进进进进胰胰岛岛岛岛素素 释释释释放放. .产产产产生降糖作用生降糖作用作用作用较较较较第一代第一代强强，降糖作用，降糖作用维维维维持持时间时间时间时间 达达24h24h。但。但这这这这 种种长时间长时间长时间长时间 的降糖作用极有可能的降糖作用极有可能导导导导致低血糖致低血糖作用作用强强，起效快，起效快，维维维维持持时间较时间较时间较时间较 短短(8-10h)(8-10h)，低血糖可能性，低血糖可能性 小。小。 格列美格列美脲脲脲脲降糖作用比甲苯磺丁降糖作用比甲苯磺丁脲脲脲脲
5、强强400400倍，倍，较较较较格列本格列本脲脲脲脲强强2 2 倍，每日服用倍，每日服用1 1次即可控制次即可控制2424小小时时时时血糖，血糖，应用应用单用饮食治疗不能控制，胰岛功能尚存的2型糖尿病 原发性失效 大约10的糖尿病患者在开始使用 磺脲药物治疗时血糖不能控制 。 继发性失效 有些患者在初始治疗时反应良好，但 经过13年后疗效减弱或消失，服用足量的磺脲 类药物后血糖仍然控制不佳。继发性失效主要原因为细胞功能逐渐恶化和 外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药，如与 双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用可以降低 继发性失效的发生率。 2型DM患者的细胞功能随时间而衰减，对于 临床诊断超
6、过10年的2型DM患者疗效相对较差。由 于细胞功能的逐渐衰竭，单独使用任何一种磺脲 类药物治疗都不能完全有效，应联合应用胰岛素和 其他类型的口服降糖药物（包括噻唑烷二酮类， 糖苷酶抑制剂和二甲双胍）。 当细胞功能下降到胰岛素分泌很少或丧失时 ，磺脲类药物将不再有效，应该停用磺脲类药物， 换用外源性胰岛素治疗。 不良反应不良反应1.低血糖反应 与剂量过大、饮食不配合、使用长效 制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用的药物有关， 尤其多见于肝、肾功能不全和老年患者，格列本脲 明显。2.胃肠道反应 常见的有恶心、呕吐、胃痛、厌食和 腹泻，多与剂量有关，减少剂量或继续服药可消失 。 3.其他 皮疹、光敏性皮
7、炎，少数病人可出现胆汁郁 积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等，应注意定期检查肝功能和血象。一旦出现异常 ，应立即停药，并积极给予相应治疗。药物相互作用药物相互作用1.血浆蛋白结合：水杨酸类、磺胺类、保泰松、双 香豆素和甲氨喋呤等。 2.肝药酶抑制剂： 如氯霉素、异烟肼等 3.与噻嗪类、皮质激素等合用使药效降低 4.肝药酶诱导和抑制剂可影响本类药物的作用， 5.从肾小管分泌排泄的有机酸如丙磺舒、别嘌呤醇 等可影响排泄作用。 类类类类似磺似磺酰脲类酰脲类酰脲类酰脲类 ，通，通过过过过关关闭闭闭闭ATP-ATP-钾钾钾钾通道促通道促进进进进胰腺胰腺 细细细细胞分泌内源性胰胞分泌内源性胰岛岛岛岛素。素。
8、瑞格列奈瑞格列奈2.2.非磺非磺脲类脲类脲类脲类 本本药药药药作用快而短作用快而短暂暂暂暂，降糖作用呈，降糖作用呈剂剂剂剂量依量依赖赖赖赖性，促性，促 胰胰岛岛岛岛素分泌作用部分通素分泌作用部分通过过过过葡萄糖介葡萄糖介导导导导，依，依赖赖赖赖于一定于一定 浓浓浓浓度的血度的血浆浆浆浆葡萄糖水平。餐前服用葡萄糖水平。餐前服用0.50.54mg4mg，从小，从小 剂剂剂剂量开始，每日量开始，每日3 3次，根据血糖逐次，根据血糖逐渐调渐调渐调渐调 整整剂剂剂剂量，不量，不 进进进进餐不服餐不服药药药药，用，用药较药较药较药较 灵活，又称灵活，又称餐餐时时时时血糖血糖调节剂调节剂调节剂调节剂 。适用
9、于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的 型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及肾功能不 良者。应用原则是“进餐服用，不进餐不服药”。瑞格列奈瑞格列奈不良反应较少。低血糖发生率较低。少数病例可出现低血糖，与二甲双胍合用会增加低 血糖危险，可出现头痛、暂时性视觉异常、胃肠道反 应如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。肾功能不良患者慎用，营养不良患者应调整剂量。 可增强瑞格列奈降血糖作用的药物：单胺氧化酶 抑制剂，非选择性受体阻滞剂，ACE抑制剂， 非甾体抗炎药，水杨酸盐，奥曲肽，酒精以及促 合成代谢的激素。肝药酶抑制剂如酮康唑、伊曲 康唑、红霉素、氟康唑可能升高瑞格列
10、奈血浆水 平。 可减弱瑞格列奈降血糖作用的药物：口服避孕药 ，噻嗪类药，皮质激素，甲状腺激素和拟交感神 经药。肝药酶诱导剂如利福平或苯妥英可降低瑞 格列奈片血浆水平。瑞格列奈瑞格列奈药物相互作用1. 1. 抑制葡萄糖在小肠的吸收；抑制葡萄糖在小肠的吸收； 2. 2. 加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解；加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解； 3. 3. 抑制胰高血糖素的释放；抑制胰高血糖素的释放； 4. 4. 抑制糖异生；抑制糖异生； 5. 5. 提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗 物的作用；物的作用； 6. 6. 降低血浆降低血
11、浆LDLLDL和和VLDLVLDL的水平的水平对正常人无效，对正常人无效，对胰岛功能无要求对胰岛功能无要求（二）（二）双胍类双胍类轻、中度型糖尿病，尤适用于肥胖病 人。 可单用或合用。也可与胰岛素或磺酰脲 类合用于中、重度病人，以增强疗效，减少 胰岛素用量。常用药物为二甲双胍，口服从小量开始 ，逐渐增加剂量，餐间或餐后服用可减少胃 肠道反应。用于用于三、三、-葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药 竞争性抑制小肠上皮刷状缘-葡萄糖苷酶，防止1 ，4糖苷键水解，使多糖（淀粉）、双糖（蔗糖、麦 芽糖）的水解产生葡萄糖的速度减慢，血糖峰值降 低，因而主要降低餐后血糖。不刺激胰岛素分泌， 可缓解高胰岛素血症
12、。 主要用于2型DM患者：可作为一线药物，单独应用或 与促胰岛素分泌剂、双胍类、胰岛素增敏剂中的两 种、或三种药联合使用，也可与胰岛素联合应用。 尤其适用于餐后高血糖者；不单独用于1型DM，但可 与胰岛素联用，减少胰岛素用量。 常用阿卡波糖和伏格列波糖阿卡波糖和伏格列波糖。从小剂量开始，逐渐 增加剂量，应在进餐时随第一口主食一起嚼碎后服 用。 常见的不良作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻、腹 鸣、排气增多等，少数患者有腹痛。 单用本药不产生低血糖，但如与磺脲类、胰岛素 合用时仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接应 用葡萄糖处理，进食双糖或淀粉类食物无效。 受体阻滞剂、水杨酸制剂、单胺氧化酶抑制剂 、贝
13、特类降脂药、华法令、抗酸药、消胆胺、肠 道吸附剂和消化酶制品可降低其作用。肾上腺素 、肾上腺皮质激素、甲状腺素能降低该类药物的 降糖作用。药物相互作用或注意事项噻唑烷噻唑烷 二酮酮 类类主要有：主要有：曲格列曲格列酮酮 罗格列罗格列酮酮 吡格列吡格列酮酮 （四）（四）胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的高度 选择性及强有力的激动剂。 PPAR被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基 因的转录。 加强胰岛素所导致的葡萄糖转运子（GLUT）向 细胞运转，促使胰岛素介导的葡萄糖摄取，增加 胰岛素的敏感性及减轻胰岛素抵抗。由于不刺激胰岛素分泌，故可改善胰岛细胞功 能；还可增加
14、肝糖原合成酶的活性，减少肝内糖异 生；降低血浆甘油三酯、游离脂肪酸，增高高密度 脂蛋白胆固醇水平；减少尿白蛋白排泄。 作用：作用：用于：用于： 2型DM，伴高胰岛素血症或胰岛素抵抗明显时 尤为适用，单独或与促胰岛素分泌剂、双胍类 、胰岛素合用均可增效。下列情况下应注意：下列情况下应注意： 肝功能不全：转氨酶大于正常高限的22.5 倍者应禁用，介于正常与2.5倍之间者须查 明原因，有肝病临床症状者不用，无症状 者在密切观察下慎用。 轻度贫血及水肿，有心功能不全者，根据 情况慎用或禁用。 肝功损害，用药前必须查肝功能，用药第一年每2 月查肝功能，以后亦应定期复查，如ALT大于正常 上限的2.5倍即
15、停药，仅轻度升高应密切观察。 液体潴留：可发生轻度至中度皮肤水肿，特别是伴 有心力衰竭和应用胰岛素的患者。而血液稀释可引 起血红蛋白和红细胞压积轻度降低、血浆脂质谱的 改变。 体重增加： PPAR激活后，刺激前脂细胞分化为 脂细胞，体脂增加。不良反应：不良反应： 低血糖：较少引起低血糖，与其他降糖药合用可出 现低血糖。 其他：消化道症状如腹泻，全身反应有头晕、头痛 等。与雌二醇和炔诺酮的口服避孕药同时服用，会降 低血浆中后两种药物的浓度达30%，从而导致避孕失 败，因此与口服避孕药同服的患者应谨慎。 小分子蛋白质，由小分子蛋白质，由5151个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成A A 、B B两个肽
16、链，中间有两个肽链，中间有S-SS-S键连接。键连接。人胰岛素人胰岛素 是由前体物质胰岛素原裂解是由前体物质胰岛素原裂解C C肽而肽而来来（五）胰岛素（五）胰岛素 降低血糖 促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源增加 去路 （1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡 萄糖入细胞内； （2）促进肝脏等的氧化和酵解；（3）促进肝、肌肉等的糖原合成；（4）促进转化为脂肪和氨基酸；（5）抑制糖异生：能拮抗胰高血糖素、AD及糖皮质 激素的作用。按来源 猪胰岛素、牛胰岛素（由猪、牛的胰脏提取） 人胰岛素（基因工程技术生产） 胰岛素类似物 按纯度 普通胰岛素 单峰胰岛素 单组分胰岛素 按作用时间 超短效 短效 中效和长效胰岛素另可将短效
