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1、索坦治疗晚期肾癌国际多中心III期临床研究肾细胞癌是VEGF和PDGF高度表达的肿瘤l 肾细胞癌中，VHL是最常见的 遗传突变1l VHL基因所表达的蛋白对降解 缺氧诱导因子(HIF)起着重要 的作用2l 当VHL基因丧失功能时，HIF 将不能被降解，结果导致HIF 水平增高1l HIF的高水平导致VEGF和 PDGF的过度表达31. Rini BI, Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:10281043. 2. Cockman ME, et al. J Bio Chem 2000;275:2573325741. 3. Iliopoulos O, et al. Pro
2、c Natl Acad Sci USA 1996;93:1059510599.索坦同时抑制VEGF受体和PDGF受体pVHL=VEGFRPDGFRHIFVEGF肾细胞癌是VEGF和 PDGF高度表达的肿 瘤PDGF索坦索坦具有独特的双重抗肿瘤作用新生血管形成 外周细胞血管内皮细胞肿瘤细胞抗增殖效应抑制肿瘤生长，外周细胞增殖，内皮细胞增殖一线治疗：索坦对照干扰素的全球III期临床研究2007年 新英格兰医学 PFS/ORR2008年 临床肿瘤学 QOL2009年 临床肿瘤学 OS2009年 肿瘤学年鉴 QOL (欧)一线治疗：索坦对照干扰素的全球III期临床研究设计Motzer RJ, et a
3、l. NEJM 2007; 356:115-124. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.索坦 (n=375) 50 mg/d p.o. 给药方案 4/2IFN- (n=375) 3 MU s.c. t.i.w. 第一周 6 MU s.c. t.i.w. 第二周 9 MU s.c. t.i.w. 自第三周起入组标准 (N=750) 转移性肾癌 组织学为透明细胞型 既往未接受全身治疗 RECIST评估可测量病灶 ECOG PS 0-1 器官功能良好R自2004年8月至2005年10月招募患者：澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲和美国的10
4、1个研究中心分层因素： LDH (1.5ULN) ECOG PS (0 vs. 1) 既往肾脏切除 (是 vs. 否)主要终点：PFS次要终点：1ORR，2OS，3患者报告的结果，4安全性索坦与对照组的基线特征均衡可比Motzer RJ, et al. NEJM 2007; 356:115-124.%索坦 N=375干扰素 N=375男/女71/2972/28中位年龄，岁6259ECOG PS：0/162/3861/39既往肾切除9189既往放疗1414转移：1/2/3处15/28/5719/30/51转移位置：肺/骨/肝/淋巴结78/30/26/5879/30/24/53MSKCC风险因子：
5、0/1-2/338/56/634/59/7索坦显著提高客观缓解率，是干扰素的近4倍P0.001P0.001+291%患者 (%)Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.索坦显著延长PFS，中位时间是干扰素的2倍l 索坦进展风险显著58%，PFS显著120%Motzer RJ, et al. NEJM 2007; 356:115-124.HR=0.42 95%CI=0.32-0.54 P0.001索坦 (n=375) 中位：11个月 IFN- (n=375) 中位：5个月时间 (月)1.00.80.60.40.20.0 05101520
6、2530无进展生存概率6个月索坦较干扰素显著延长MSKCC评分低危患者的PFSl 低危患者，PFS77%Motzer RJ, et al. ECCO 2007.*排除IFN-组17例基线数据缺失患者的资料索坦 (n=143) 中位：14.9个月 IFN- (n=121) 中位：8.4个月036912151821242730331.00.80.60.40.20.0时间 (月)无进展生存概率6.5个月索坦较干扰素显著延长MSKCC评分中危患者的PFSl 中危患者，PFS182%Motzer RJ, et al. ECCO 2007.*排除IFN-组17例基线数据缺失患者的资料03691215182
7、1242730331.00.80.60.40.20.0时间 (月)无进展生存概率索坦 (n=209) 中位：10.7个月 IFN- (n=212) 中位：3.8个月6.9个月索坦显著延长总生存期，是唯一突破2年总生存的治疗l 索坦死亡风险显著35%，OS显著99%Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.生存概率时间 (月)06121824303600.20.40.60.81.0HR=0.647 95%CI=0.483-0.870 P=0.0033索坦 (n=193) 中位：28.1个月 IFN- (n=162) 中位：14.1个月14
8、个月无后续治疗人群=对整个研究 过程中仅接受一种药物治疗 的患者进行的分析，包括20 例交叉入组到索坦组的患者索坦对较干扰素显著改善患者的生活质量治疗后索坦较干扰素改善的幅度分值P0.0001P=0.0009 P0.0001 P=0.052 P0.0001索坦 vs. 干扰素FKSI-DRS, 癌症治疗功能评价-肾脏症状指数-疾病相关症状 FKSI-15,癌症治疗功能评价-肾脏症状指数-15项指标 FACT-G, 癌症治疗功能评价通用表 PWB, 身体状况SFWB, 社会/家庭适应性 EWB, 情绪状态 FWB, 功能状态 EQ-5D, 欧洲生活质量研究组五维度健康量 表 EQ-VAS, 欧洲
9、生活质量研究组视觉类比量 表Cella D, et al. J Clin Oncol 2009; 26:3763-3769.索坦的不良事件可逆可控 1Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.不良事件 (%)索坦 (n=375)干扰素- (n=360)所有级别3级4级级所有级别3 级4 级腹泻61901510乏力5411052131恶心52503510味觉障碍46101500厌食34202820消化不良3120510呕吐31401210高血压30120410口腔炎3010410手足综合症2990310皮肤变色2710100粘膜炎2620
10、310皮疹2411810衰弱20711940头发颜 色改变2000100索坦的不良事件可逆可控 2不良事件 (%)索坦 (n=375)干扰素- (n=360)所有级别3级4级级所有级别3 级4级级鼻衄1810200肢端痛1810301头痛14101600甲状腺机能减退1420210心脏射血分数下降1330310外周水肿1310100脱发1200900体重下降12101410胃肠胀气1100200腹痛1120300关节痛11101410呼吸困难1020811发热8103510肌痛8101710寒战7102900Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:358
11、4-3590.索坦的不良事件可逆可控 3l 绝大部分不良事件为1/2级 l 因为不良事件导致中断治疗在干扰素组更常见：(索坦：8%；干扰素：13%)l 临床实验室和其他检查的安全检查没有发现任何预计以外的不良事件Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.不良事件 (%)索坦 (n=375)干扰素- (n=360)所有级别3/4级级所有级别3/4 级级白细胞减少症788/0562/0中性粒细胞减少症7716/2*508/1贫血796/2705/1血小板减少症688/1261/0淋巴细胞减少症6816/26924/2索坦EAP验证其安全性，
12、预后差的患者亦可良好耐受柳叶刀肿瘤杂志 2009年全文发表Gore ME, et al. Lancet Oncol 2009; 10:757-763.截止2007年12月 52个国家/地区4564例患者 4371例为意向分析人群246个研究中心更接近真实的临床实践 患者预后更差 脑转移(7%) ECOG PS2(13%) 高龄65岁(32%) 转移灶数量2(80%)EAP验证了索坦可控可逆的不良事件 1发生率 (%)1-2级3-4级级5级级 (死亡)所有非血液学腹泻405044乏力298137恶心312034粘膜炎263028口腔炎243027呕吐233025手足综合征186024味觉异常23
13、1023高血压165022虚弱156121消化不良161016皮疹151015便秘131013鼻出血121013Gore ME, et al. Lancet Oncol 2009; 10:757-763.EAP验证了索坦可控可逆的不良事件 2l 绝大部分不良事件为轻中度 (1-2级)l 3级不良事件发生率10%，仅1%(63/4371)患者因不良事件死亡l 没有出现新的不良事件发生率 (%)1-2级3-4级级5级级 (死亡)所有非血液学头痛101011皮肤泛黄111011皮肤褪色101010甲状腺功能低下6106心衰0111充血性心衰1101血液学血小板减少148122贫血124015中性粒细胞减少96015Gore ME, et al. Lancet Oncol 2009; 10:757-763.首选推荐索坦：得到2010美国NCCN指南1类证据推荐首选推荐2009索坦一线，最高级别证据索拉非尼二线2010索坦小结：晚期RCC一线标准治疗l 索坦治疗获得前所未有的四项疗效治疗全面超越 ORR PFS OS QOLl 两大权威指南最高证据等级推荐： 中美NCCN肾癌指南(2010 v2)推荐索坦作为晚期RCC一线治疗(1类证据) EAU肾癌指南(2009-2010)推荐索坦作为低/中危mRCC一线治疗(A类推荐)索坦为晚期RCC靶向治疗时代一线标准治疗24
