老年糖尿病的药物研究进展

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1、 南通大学药理教研室徐济良第一节第一节 概述概述第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药第三节第三节 胰岛素与胰岛素类似物胰岛素与胰岛素类似物第四节第四节 降血糖药物的联合应用降血糖药物的联合应用第五节第五节 结语结语第一节第一节 概述概述一、一、老年糖尿病的发病现老年糖尿病的发病现状状 二、二、老年糖尿病的特征老年糖尿病的特征 三、三、降血糖药的治疗策略降血糖药的治疗策略 一、老年糖尿病的发病现状一、老年糖尿病的发病现状n老年DM是指年龄在60岁以上的糖尿病患者，其中一部分病人是在60岁以后发病的，另一部分是在60岁以前发病、以后进入该年龄组的患者。n在美国，1997年65岁以上的老年人中，糖

2、尿病发病率为18.4%，值得注意的是，在老年人群中还有许多人血糖水平未达到糖尿病诊断标准，但血糖水平已显著超过正常人，这就是糖耐量减低（impaired glucose tolerance,IGT），在美国这部分人加上糖尿病患者几乎占美国老年人的40% 。n我国一些城市据估计60岁以上人群中糖尿病患病率超过10%，并有近10%老年人IGT。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）约占糖尿病人群的90%以上，而将近半数的T2DM是65岁以上的老年人。二、老年糖尿病的特征二、老年糖尿病的特征n老年T2DM的治疗目的是血糖水平得到最佳控制、避免低血糖的危险发生、防止高

3、血糖未能控制而产生 的急性并发症和阻止或延缓糖尿病慢性并发症的进 程。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）发现，对 T2DM用磺酰脲类、甲福明或胰岛素（insulin,Ins） 强化血糖控制，能使与DM有关的并发症减少12%， 特别是眼、肾和神经微血管并发症减少25%，大血 管的并发症也趋于减少；然而用磺酰脲类或Ins强化血糖控制，低血糖的风险较常规治疗高。 老年DM特点:n老年DM患病率高，临床表现不典型，缺乏明显三多一少症状，常以某些糖尿病并发症来就诊。n老年DM患者并发症多，如急性并发症中的酮症酸中毒和高渗性非酮症性昏迷以及慢性并发症中的心、脑血管病等，病情重、病死率较高。 n老年DM患者

4、对治疗的顺应性差，易致低血糖。治疗时应注意 ：n在选择降糖药时，应考虑老年DM者随年龄的增长，肾脏与肝脏功能逐步减退，药物的代谢与排泄减慢；其次给老年DM患者使用多种降糖药物，有可能产生药物相互作用，改变药物的代谢动力学，影响药物的作用；老年DM常有一种或多种伴随疾病，如冠心病、高脂血症和高血压等，对这些疾病的治疗可能对血糖控制产生不利影响。美国糖尿病协会推荐老年DM治疗的目标是餐前血糖为4.46.7mmol/L、睡眠时的血糖为5.67.8mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1C）7%，然而这些目标要根据老年DM患者的特殊情况应人而异。严格的血糖控制常常会引起老年DM低血糖、导致严重的临床后果，

5、因此，对老年DM既要适度控制血糖，又要防止低血糖发生。鉴于老年DM的特殊性，对有肝肾功能不良，易发生低血糖症且血糖监测困难者的血糖控制不宜过度，一般要求空腹血糖（FBG）7mmol/L，餐后血糖（PPG）10mmol/L，虚弱的老年DM患者FBG不应低于5.5 mmol/L。三、降血糖药的治疗策略三、降血糖药的治疗策略T2DM有三类主要的病理生理异常：Ins分泌受 损、肝糖产生过度和骨骼肌、肝与脂肪组织产生Ins 抵抗。治疗T2DM的口服降糖药主要通过以下几方面 发挥作用： 1.增加Ins的可用性 如磺酰脲类 sulphonylureas与美格替奈类似物 meglitinide analogu

6、es 2.延缓胃肠道葡萄糖的吸收， 如葡萄糖苷酶抑制剂 -glucosidase inhibitors3.抑制肝糖过度产生，如甲福明metformin4.减少骨骼肌等靶器官Ins抵抗， 如噻唑烷二酮类 thiazolidinedione,TD第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药n双胍类药物（biguanides,BGs）n噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones,TDs） n磺酰脲类药物（sulphonylureas,SUs）n-葡萄糖苷酶抑制剂（-Glucosidase inhibitors）n美格替奈类似物(meglitinide analogues)一、磺酰脲类药物（su

7、lphonylureas,SUs）nSUs于20世纪50年代中期开始治疗DM，1995年 前，是美国唯一用于治疗T2DM的口服降糖药， 尽管近年来几类新型口服降糖药相继问世，但 SUs仍然是最常用的口服抗DM药。nSUs通过与胰岛细胞高亲和力的SU受体结合， 抑制ATP敏感的钾通道，使细胞去极化，刺激 Ins分泌。SUs通过刺激内源性Ins释放，长期使 用可改善血糖控制、减少糖的毒性与肝糖产生 以及增加外周组织对Ins的敏感性等发挥降血糖 作用。 n第一代SUs如甲苯磺丁脲（tolbutamide）、醋磺环己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolaxamide)和氯磺丙脲(chlo

8、rpropramide)等因不良反应多目前在美国已基本不用，较常用第二代SUs药物有格列本脲（glyburide,）、格列吡嗪（glipizide）、格列波脲（glibornuride）和格列喹酮（Gliquidone） n对老年DM患者，SUs开始用低剂量，以后逐步 增加剂量，直至FBG水平7.8mmol/L、HbA1c 78%。第二代SUs降糖效价较第一代SUs强 ，因而使用小剂量；此外它们有较长的作用持 续期，每天仅需给药12次 ；第二代SUs主要 在肝脏代谢失活，肾功能轻度受损的患者可考 虑使用 n单用SU类药物如达不到血糖控制目标，SU类药 常需要增加到最大推荐剂量，若达到最大推荐剂

9、 量仍未取得进一步的降糖效果，此时应考虑改用 其它治疗方法，但一般两种SU类药物不宜联合使 用 nSU类最常见的不良反应是低血糖，老年DM 者、肾功能不良和SU长效制剂易致低血糖反 应。第二代中的格列本脲为长效制剂，在老年DM患者可 导致严重而持久的致死性低血糖反应，故老年DM患者 应首选短、中效的SU格列吡嗪和格列齐特 。由于格列喹酮的代谢产物大多经胆汁排泄，如肾功能 减退时不易引起药物蓄积，故轻中度肾功能不全者可 选用 。如肝肾功能中度以上受损，则尽量避免使用SUs，以 减少严重低血糖发生 。新一代SU药物格列美脲（glimepiride）是 长效制剂，与传统的SUs相比，具有相同的降糖

10、作用但Ins分泌较少；在量效反应研究中发现， 格列美脲可使FPG、HbA1c和2小时PPG水平显著降低，且具有明显的量效关系；在双盲安慰 剂控制试验中发现，格列美脲一天1次与一天2 次用药，均可有效降低FPG、HbA1c和PPG水平。新一代SU药物格列美脲最近德国大样本前瞻性研究发现格列美脲严重低血糖的发生率远低于格列本脲，另有研究发现格列美脲能选择性地作用于胰岛细胞的钾泵上，从而使非胰腺作用降至最小；鉴于格列美脲具有选择性、效能高、用量少、给药方便和低血糖风险小等特点，对老年T2DM患者较有益。SUs治疗的头5年疗效最好，以后将近50%的SUs使用者会产生继发性失效（secodary fai

11、lure），其中以体重偏高者易于发生 。二、双胍类药物二、双胍类药物（biguanidesbiguanides,BGs,BGs）甲福明已成为治疗肥胖的T2DM患者的一线药物。 甲福明降血糖和血脂的作用机理尚未阐明，其能作用于 肝细胞线粒体、抑制肝糖的产生，增加骨骼肌和脂肪细 胞内Ins调节血糖利用，最近发现甲福明能增强一磷酸腺 苷活化的蛋白激酶2的活性，从而加快血糖的处置和增 加肌糖元的浓度，引起血糖下降。甲福明使肝糖产生减 少主要是能减少肝糖元异生而不是减少糖元分解，这与 甲福明具有抗脂肪分解作用、导致血浆游离脂肪酸浓度 下降、使糖元异生的原料减少有关。 n甲福明单独使用时降糖作用弱于SU类

12、，其对内源性Ins的分泌无直接作用，故其单独使用不会产生低血糖反应。与Ins、SU类、美格替奈类似物和噻唑烷二酮类不同，甲福明在引起血糖下降时，可使患者体重轻度下降，或保持不变，这可能部分与其胃肠道副作用如食欲下降有关。 n在用格列本脲或甲福明的研究中发现，两药都能使血糖控制，且甲福明既不引起体重增加也不导致高胰岛素血症。将格列本脲与甲福明做成的合剂Glucovance可以作为T2DM患者的初次治疗用药以及单用SU类或甲福明无效时的二线用药，对以前已用过格列本脲或甲福明的患者，Glucovance的开始用量不宜超过格列本脲或甲福明各自的单用剂量。不良反应n甲福明最严重的不良反应仍然是乳酸性酸中

13、毒，有报告 称甲福明引起乳酸性酸中毒的发生率为十万分之九，因 此有肝肾疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧 、严重感染和嗜酒者禁用甲福明。n甲福明最常见的副作用是腹部不适和腹泻，有将近5%的 患者不能耐受甲福明，剂量缓慢增加或治疗后几周将减 轻。 n有报告发现甲福明能引起维生素B12（VB12）缺乏，发 现VB12内因子复合物经回肠吸收是钙依赖的，补充钙能 防止甲福明引起VB12缺乏。 甲福明对心血管疾病的保护作用 n在大样本前瞻性研究中发现，甲福明是唯一能减少大血管 并发症的口服降血糖药，发现甲福明能减少血浆甘油三酯 和LDL水平，从而减少心血管并发症。 nUKPDS在另一干预试验中发现

14、，与单纯饮食控制比较，如 对超体重的T2DM患者一旦明确诊断，即给予甲福明治疗， 可减少约42%T2DM患者相关死亡的危险性，同时也可降低 约32%T2DM患者微血管和大血管的并发症。 n甲福明还能改善高凝状态和增加纤维蛋白溶解系统活性， 减少血小板粘附和聚集，这些均参与甲福明对心血管疾病 的保护作用。三、三、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂（-GlucosidaseGlucosidase inhibitors inhibitors）n降糖作用与作用机理n不良反应 降糖作用与作用机理 n-葡萄糖苷酶抑制剂是新一代口服抗高血糖药，包 括阿卡波糖（acarbose）、米格列醇(miglitol)

15、、伏格 列波糖(voglibose)等。 n本类药物通过剂量依赖地竞争性抑制小肠刷状缘-葡萄糖苷酶，使碳水化合物水解为可吸收的单糖受 到抑制，延迟葡萄糖进入血液循环，明显降低餐后 高血糖，有效治疗T2DM n-葡萄糖苷酶抑制剂作用不同于SUs，不刺激胰岛细胞产生Ins，单独应用时不产生低血糖，并通过降低餐后高血糖使机体Ins的需要量减少，从而减轻餐后高Ins血症的有害作用 n阿卡波糖单用时可使FPG减少25-30mg/dL，HbA1c减少0.7-1.0%，PPG减少40-50mg/dL。 用法n阿卡波糖或米格列醇应从小剂量（25mg）开始， 每天1-2次，同时少量进餐以减少胃肠道副作用； 阿卡

16、波糖在吃第一口饭后立即服用能有效发挥作 用，在2-4周内达到最大剂量（75-100mg）,每天 2-3次。 n在长期双盲平行试验中发现，对正在控制饮食的 老年T2DM患者，给予阿卡波糖50-100mg，每日 三次，经12个月治疗，能明显减少空腹血浆葡萄 糖和Ins水平，亦能减少餐后血糖、Ins和HbA1c 水平 。 阿卡波糖还能改善IGT患者的胰岛素敏感性，在随机双盲试验中，用胰岛素抑制试验测定稳态血糖来反映胰岛素敏感性，发现阿卡波糖能显著减少IGT患者餐后血糖与胰岛素水平的增加，改善胰岛素的敏感性，提示阿卡波糖能阻止IGT患者转变为T2DM患者。 阿卡波糖防止IGT转变为T2DM机理 n通过减少高血糖的毒性，改善胰岛素敏感性n减少餐后高血糖，从而减少对胰岛细胞应激 反应 n增加肠道胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和细胞Ins的分泌 n改善肥胖患者的体重等 药物联用 n-葡萄糖苷酶抑制剂也能与Ins、SUs及甲福明合用，如与SUs或I