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1、 肿瘤标志物的临床意义中医医院内科 肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现，在量上 通常是增加的抗原、酶、受体、激素或 代谢产物形式的蛋白质、癌基因和抑癌 基因及其相关产物等成分; 它是由肿瘤 细胞产生和分泌，或是被释放的肿瘤细 胞结构的一部分，它仅存在于肿瘤细胞 内,还经常释放至血清或其它体液中, 能 在一定程度上反映体内肿瘤的存在。 肿瘤标志物发展的3个阶段 第一阶段（19631978）是以Abelev和Gold 分别发现AFP和CEA开始的癌胚性抗原阶段； 第二阶段（19791989）是美国Koprowski发 现 CA19-9 以后，使糖链抗原成为肿瘤标志物 研究内容，建立一系列特异性较强的肿瘤标
2、志 物CA系列； 第三阶段（1990以后）是以肿瘤基因标志物成 为当今研究的热点。理想肿瘤标志物应具备的特征 1.这类标志物必须由恶性肿瘤细胞产生，并能 够进入血液、组织液、分泌液或肿瘤组织中被 检出； 2.具有特异性，有助于肿瘤的鉴别诊断或能指 示肿瘤的部位和类型； 3.肿瘤标志物的量能与肿瘤的大小呈正相关， 治疗时数量即下降，复发时又上升，有助于评 估疗效、提示预后及治疗方案，监视癌症的复 发与转移； 4.不应在正常组织, 良性疾病中测出; 5.方法简易，适用于常规实验室。 理想的肿瘤标志物应该是特异性高、敏 感性强、可信度高、稳定性强。然而迄 今为止尚没有一种肿瘤标志物都能同时 满足以上
3、要求。肿瘤标志物的临床意义 1有助于一些肿瘤的诊断， 为某种癌的诊断 提供依据。例如甲胎蛋白（AFP）对肝癌具有 特异性诊断价值; 前列腺特异性抗原（PSA） 对前列腺癌的诊断具有特定的价值; 绒毛膜促 性腺激素（ hCG ）诊断恶性滋养叶肿瘤有决 定性意义等。 2具有预测或监视肿瘤复发或转移的作用。 例如结、直肠癌术前高水平血清CEA，术后恢 复正常水平，疗后动态观察，定期复查CEA， 当血清 CEA 又复升高， 尽管临床无何症状， 则提示癌有复发或转移。 3有助于评估治疗的效果。例如中晚期恶性 淋巴瘤一般都伴有血清乳酸脱氢酶（LDH）的 升高，其水平与肿瘤负荷呈正相关，经有效的 治疗，则L
4、DH血清含量亦随之下降。 4预测预后。例如乳腺癌检测 c-erbB-2、 Cath-D、P53、PCNA表达阳性，ER、PR 阴性表达，表明存在播散高风险因素，对预后 有不良影响。一消化系统肿瘤标志物 原发性肝癌的特异性标志物是AFP, 是胎儿肝 细胞合成的一种蛋白质，亦是胎儿血清中的正 常组成成分，胎龄 35 月时含量最高，以后 即逐渐下降，出生后 12 周即自行消失。成 年正常人血清中含量低于25ng/ml。患肝癌以 后AFP基因又重新激活，合成了这一肝癌及胚 胎性癌特异性较强的标记蛋白。血清AFP水平 不仅有利于原发性肝癌的诊断，还是肝癌侵袭 性和复发的预测指标。1。肝癌的特异性标志物根
5、据AFP肝癌的诊断标准是： AFP定量500ng/ml持续一个月以上. 凡SGPT正常，AFP200ng/ml持续8 周。并能排除妊娠、活动性肝炎、生殖 腺胚胎性肿瘤，即可诊断肝癌。 但不是所有肝癌患者AFP水平者都是增 高的，约 70% 左右肝癌病人 AFP 阳 性。所以AFP不高，亦不能否定肝癌。 大量临床研究表明，慢性肝炎和肝硬化 患者，AFP常呈低浓度增高（200单位以上者，以肝炎可能性为大， 而SGPT500ng/ml者多为 肝癌。 肝癌AFP定量呈上升曲线，肝病则随病情稳 定AFP降至正常。 AFP与SGPT动态曲线同步或跟随关系者肝 病可能性大。肝病AFP增高常为一过性，且含 量
6、多呈低水平 （ 50200ng/ml ）, 急性病 毒性肝炎、慢性肝炎活动期、肝硬化及药物诱 导性肝病者AFP含量高峰多在SGPT的升高阶 段,二者下降也一致, 其AFP升高是由肝细胞再 生引起.如二者分离即SGPT逐渐下降和AFP 进行性上升,则肝癌可能.这种“AFP与SGPT曲 线分离”的现象. 对诊断肝癌和肝炎、肝硬化活 动期是一个十分重要的鉴别指标。2结、直肠癌相关标志物 CEA：这种抗原在胎儿的肠、肝、胰腺中 可找到,在妊娠第8周开始产生,到 20周停止生 成,故命名为癌胚抗原,其分子量为180KD的糖 蛋白. CEA 在正常成人不表达, 当发生肿瘤时 可重新表达. 血清 CEA 升
7、高可见于消化道肿 瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等, 并随肿 瘤分期的进展、癌细胞恶性程度的升高而逐步 升高. 大量吸烟也有一过性升高的现象。 其中以结肠腺癌升高为甚，约有 70% 90%显示阳性，所以CEA不是结、直肠 癌的特异性抗原， 它是一种较广谱的肿 瘤标志物。 CEA 正常值小于 5ng/ml （ 正常值可随应用的试剂盒及不同检测 方法而变,注意检测医院规定的正常值)。 用CEA做动态观察意义较大，如手术前增高， 手术切除后恢复正常，再有升高者，要当心复 发或转移的可能性。已确诊为结、直肠癌患者 若手术后CEA增高提示复发的可能性极大. 研 究表明, 血清CEA预测复发转移比影像学及
8、临 床检查早68个月。 CA50；CA19-9；CA242；CA724。3胰腺癌、胃癌相关标志物 CA19-9：亦称胃肠癌抗原。胚胎期间胎 儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织存在这种抗 原 ，在正常人体组织中含量极微。消化道癌症 如胰腺癌、胆囊癌、胃癌病人血清中CA19-9 含量明显增高.CA19-9升高可见于胰腺癌、结 直肠癌、胃癌和肝癌，其中以胰腺癌患者升高 为甚，胰腺癌阳性率大于 75% 85%。正 常值 35u / ml. 大于70u/ml可作为胰腺癌 指标之一. 胰腺癌伴有淋巴结转移 CA 19-9 值明显高于无转移者, 说明胰腺癌患者CA19-9 含量变化与肿瘤组织的浸润转移密切相关。
9、在胰腺癌患者手术后，化疗期间及化疗 后，可定期测定血清 CA 19-9 的含量 。总之，血清CA 19-9 检测对胰腺癌 的诊断、预测有无转移、复发及疗效观 察是目前最好的参考指标之 一. 对胆囊 癌、壶腹癌也是有价值的标志物，可用 来鉴别阻塞性黄胆性质，若是癌造成的 一般大于 200u/ml。 CA19-9对胃癌的阳性率约61.9%. 大肠癌阳性率19%. 作为消化系统的肿瘤标志物 CA19-9与CA-50有一定相似性 . CA242 其抗原决定簇存在于黏蛋白上，为一种 唾液酸化的糖。 在正常细胞含量很少， 当细胞出现恶性增生时，其含量显著增 加，尤其是消化道肿瘤，明显高于良性 疾病，胰腺癌
10、的敏感性为 60%80%， 特异性高于 CA19-9，优于其他血清标 志物。正常人血清 CA242小于25 u/ml, 正常人假阳性率为4% . CA50 CA50是以唾液酸脂和唾液糖蛋白为主体成分 的糖类抗原，在一般成熟组织中不存在，在多 种恶性肿瘤检出不同的阳性率， 遍布于结直 肠、胃肠道、胰腺、胆囊、膀胱、子宫和肝脏 等多种癌组织中，所以是一种广谱的肿瘤相关 抗原，但在肝、胰和胃肠道肿瘤患者阳性率高 达77%79%。正常血清CA50值为020u/ml。 CEA：对胃癌的敏感性为24.2%。 临床研究表明，诊断胰腺癌 CA19-9其 敏感性最高为81.25%，CA242的特异 性最高为89
11、.96%，CEA 与CA19-9特 异性近似，均在 78%左右，上述标志物 与 CEA联合测定可以明显提高阳性率。 值得注意的是， 在中晚期胰腺癌中约有 8%的病人3种标志物均在正常范围 . 我国学者在国内外首次发现了“MGAgs胃癌抗 原”,对胃癌有很高的特异性,在正常组织几乎不 表达, 在胃癌组织中高表达.这种新的肿瘤抗原 有显著的诊断价值. 经免疫组化染色证实,组织 学阳性率 90,用于检测(PCR)胃癌血清中 的 MGAgs, 阳性率70以上,比目前应用的同 类方法高15.用于高危人群的现场普查,结果 显示在血清中有高滴度或阳性 MGAgs 的群体 可以检测到胃癌, 包括一些早期胃癌.
12、 还发现 MGAgs 阳性的患者,5年癌变率达30,而没 有MGAgs的患者很少癌变。4食管癌相关标志物 食管癌相关特异性标志物尚在探索之中。但用 于诊断非小细胞肺癌的血清标志物CEA、SCC- Ag及Cyfra21-1 (细胞角质蛋白19片段)用于食 管癌的检测，取得有意义的结果。研究表明早 期肿瘤体积较小，三种肿瘤血清标志物总体水 平较低,晚期者较高.CEA、SCC-Ag及 Cyfra21- 1 的水平与食管癌的病理分期呈正相关，应用 于食管癌的诊断和预后判断及随访，具有一定 的实用价值,其中尤以 SCC-Ag和Cyfra21-1 相关性更好。 肿瘤越晚、越大、浸润越深,肿瘤组织坏 死和凋
13、亡后溶解释放到血液中的标志蛋 白就越多.食管癌手术后这些标志物高于 正常值的患者可能预后不佳.由于这些标 志物在早期食管癌的表达量很低,平均水 平稍高于健康人群,故不便于据此作出早 期诊断.这三种标志物不具有特异性,最终 确诊食管癌应通过细胞学或病理诊断。二生殖泌尿系统肿瘤标志物1. 前列腺癌标志物 PSA自1980年作为前列腺癌标志物应用于临 床以来,在前列腺癌的诊断和治疗方面发生了 戏剧性变化,使前列腺癌诊断年龄年轻化, 年 龄 70岁的前列腺癌病人明显增加;使早期 局限性前列腺癌的发现率明显增加;前列腺癌 根治手术的比例大幅提高23倍,前列腺癌根 治术后无复发和无转移生存率提高。 前腺癌
14、特异性标志物PSA 正常情况下,PSA是由前列腺上皮细胞分 泌产生的一种丝氨酸蛋白酶,是一种糖蛋 白,直接分泌到前列腺导管系统内.其正常 功能是邦助精液凝块水解液化,与男性生 育力有关.正常的前列腺导管系统周围环 绕存在着一种血 -上皮之间的屏障, 避免 了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液 之中,从而维持了血液中PSA的低浓度。 一般认为，血清PSA小于4.0 ng/ml为 正常，PSA 大于10ng/ml 则患前腺癌 的危险性增加。当前列腺发生癌时就破 坏了血上皮之间的屏障，而癌分泌的 PSA亦多了，致使PSA直接进入血内， 癌的恶性程度越高，对于正常前列腺组 织破坏越大，血清中PSA越高
15、。 前列腺癌根治术后无瘤状态的金标准是PSA为 零.血清中的PSA几乎全部是由前列腺上皮细胞 产生的,前列腺癌根治术切除全部前列腺组织, 血清中PSA会在个月内下降为零. 前列腺癌 术后血清中 PSA 的半衰期为 33h. 据此计算, 如果例患者术前PSA为20ng/ml, 术后 12 天就应该检测不到 PSA; 术前若为10ng/ml, 则需要10天; 术前若为4ng/ml, 则需要8天。 前列腺非恶性病变PSA升高 前列腺炎症、前列腺增生、急性尿潴留、前列 腺按摩等可使 PSA 增高,当致病因素消除后,约 一个月趋于正常. 直肠指诊后血清PSA可增高 1倍,膀胱镜检查后可增高4倍,前列腺穿剌活检 或经尿道前列腺电切后可增至5357倍.正常 状态下的射精也可使PSA增高. 对进行肛诊检 查的病人,应在检查后一周方可进行PSA检测, 前列腺活检穿剌后至少6周才能做血PSA的检 测.癌症所造成的 PSA升高是持久性的,且随着 肿瘤的发展而持续不断的升高。 如何区分良性和恶性的PSA升高 游离态PSA（fPSA）的应用 在前列腺增生和前列腺癌的 PSA 水平在410 ng/ml时较大部分重叠，在这个所谓灰色区域难以根据 PSA 水平来区分前列腺增生和前列腺癌。 PSA在血清中以游离态和结合态的形式存在， 游离 PSA 是指游离在血浆中不被结合那
