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1、第五章 细菌的感染与致病机制2011-3细菌的感染 细菌侵入机体，在一定部位生 长繁殖并产生毒性代谢产物，与机体相互 作用而引起病理变化的过程。细菌的感染外源性感染（exogenous infection）来源于宿 主体外病人、带菌者 携带有某些致病菌 的健康人，传染病恢复期仍排菌者、病 畜和带菌动物 内源性感染（endogenous infection）来源于宿 主体内或体表，大多为正常菌群，少数 为致病菌。正常菌群在一定条件下可变 为机会致病菌。正常菌群与机会致病菌一、正常菌群正常人的体表和同外界相通的 眼结膜、口腔、鼻咽腔、肠道、泌 尿生殖道等腔道中都寄居着不同种 类和数量对人体无害而有
2、益的微生 物，称为正常菌群（normal flora） 。 人体携带的微生物总重量约 为1270g，其中肠道1000g，肺 20g，皮肤200g，口腔20g ， 阴道20g，鼻腔10g。人体细胞 总数约1013，而细菌总数为1014 。在人体定植的微生物种类超过 400种，其中厌氧菌占99.9%， 是需氧菌和兼性厌氧菌的1000 倍。表7-1 人体常见的正常菌群 部位 主要菌类 皮肤 葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌、丙酸 杆菌、白假丝酵母菌、 非致病性分枝杆菌口腔葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎链球菌、奈瑟 菌、乳杆菌、类白喉、棒状杆菌、放线菌、螺旋体、白假丝酵母菌、 梭菌鼻咽腔 葡萄
3、球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎链球菌、奈瑟 菌、类杆菌外耳道葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌、非致 病性分枝杆菌眼结膜葡萄球菌、干燥棒状杆菌、奈瑟菌胃一般无菌肠道大肠埃希菌、产气肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞 菌、葡萄球菌、肠球菌、类杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、双歧 杆菌、真细菌、乳杆菌、白假丝酵母菌尿道葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、非致病性分枝杆菌阴道乳杆菌、大肠埃希菌、类白喉棒状杆菌、白假丝酵 母菌正常菌群的生理作用1生物拮抗 受体竞争（占位性保护）作用 正 常菌群通过其配体与黏膜上皮细胞表 面受体结合而黏附，在定植处形成一 层膜菌群（membrane flora），发挥 屏障和占位性保
4、护作用，使外来病原 菌不能定植而通过侵入门户侵袭机体 。产生有害代谢产物 厌氧菌等产生乙酸 、丙酸、丁酸、乳酸等有机酸，某些 细菌产生H2O2，对其他细菌产生抑制 作用。 某些放线菌、细菌产生抗生素或细菌 素，对细菌产生抑制或杀灭作用。（3）营养竞争作用 正常菌群数量处于 绝对优势，通过营养竞争可限制致病 菌的大量繁殖。营养作用 参与机体的物质代谢、营养物质转化及 合 成。如肠道脆弱类杆菌和大肠杆菌可以合 成维生素K和B，乳杆菌和双歧杆菌可以合 成尼克酸、叶酸、烟酸和维生素B等。此 外，肠道正常菌群还可以营养物质吸收、 胆汁代谢、胆固醇代谢等。免疫作用l正常菌群能促进宿主免疫器官的发育；l刺激
5、其免疫系统发生免疫应答，产生的免 疫物质有限制正常菌群的危害作用，对具 有交叉抗原组分的致病菌有一定程度的抑 制或杀灭作用。l 双歧杆菌能激活CD4+ T细胞，产生IFN- ，激活巨噬细胞，使其吞噬杀伤能力增强 。抗衰老作用双歧杆菌、乳杆菌等具有抗衰老 作用，其机制之一是细菌产生超 氧化物歧化酶（SOD）有关。SOD 是一种抗氧化损伤的生物酶，能 催化自由基O2-以清除其毒性，使 组织细胞免受损伤。抑癌作用 正常菌群如双歧杆菌和乳杆菌产 生产生的多种酶可将某些致癌物或 前致癌物分解，转变成无害物质。 激活巨噬细胞等发挥免疫作用而 抑制肿瘤。二、条件致病菌正常菌群与宿主间的生态平衡失调，不致 病
6、的正常菌群可引起感染而成为条件致病菌 (conditional bacterium)。 条件致病菌形成的原因主要有：1. 寄居部位改变2. 宿主免疫功能低下3. 菌群失调 (dysbacteriosis) 正常菌群中各 菌种间的比例发生较大幅度的变化而引起疾 病。包括二重感染或重叠感染 (superinfection)。机会性致病菌1. 来源 人体皮肤和黏膜寄居的正常菌群 2. 常见的机会性致病菌 大肠埃希菌、 克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、变形杆菌属 、肠杆菌属、沙雷菌属、葡萄球菌属等。 3. 主要特点 毒力弱或无明显毒力 常为耐药菌或多重耐药菌 机会性致病菌不断出现与改变细菌的致病机制致病菌的
7、致病机制主要与三方面有关：l细菌的毒力l侵入宿主机体的菌量l合适的侵入部位（一） 毒力（virulence) 指细菌致病能力的强弱程度。测定细菌毒力的方法常用半数致死量 (median lethal dose,LD50) 或半数感染量（ median infective dose,ID50)测定法。构成毒力的物质主要包括侵袭力和毒素侵袭力（invasiveness）致病菌能突破宿主皮肤、粘膜生理屏障，进 入机体并在体内定植、繁殖和扩散的能力1 黏附素（adhesin) 菌毛 主要存在于G-菌，如肠道杆菌、淋球 菌等多种细菌均有；菌毛与细胞相应受体 结合引起黏附，不同菌感染不同部位。非菌毛黏附素
8、 多存在于G+菌，如膜磷壁 酸、糖萼、荚膜多糖、纤维粘连素结合蛋 白、纤维蛋白原结合蛋白、胶原黏附素等 。G-菌的外膜蛋白黏附机制 黏附素作为配体与细胞表面的受 体结合是黏附形成的最主要原因。菌毛的 黏附具有组织选择性。 细菌与细胞的相互作用 细菌载铁蛋白基因 表达、加速生长繁殖、分泌侵袭物质；宿 主细胞形态改变、细胞凋亡、分泌细胞因 子、黏附分子的表达等。2.荚膜与微荚膜具有抗宿主吞噬细胞的吞噬作用和抵 抗体液中杀菌物质的作用，使致病菌 能在体内大量繁殖，如肺炎球菌荚膜 、链球菌的M蛋白、大肠杆菌的K抗原 、伤寒杆菌的vi抗原等3.侵袭性物质 1 侵袭素 由侵袭基因编码产生的蛋白质， 介导细
9、菌侵入黏膜上皮细胞内及向周围组 织扩散。如侵袭性大肠杆菌、志贺菌产生 的侵袭性蛋白。 2 侵袭性酶 抗吞噬、利于细菌扩散、分 解抗体等。如透明质酸酶、IgA1酶等4 细菌生物被膜 细菌附着在有生命或无生命的材料表 面后，由细菌和分泌的胞外多聚物共同组 成的呈膜状的细菌群体。利于黏附、定植 在支持物表面；抵抗机体的免疫清除和抗 菌药物的作用；增强毒力基因或耐药基因 传递；容易引起慢性感染。（二）毒素 （toxin）外毒素（exotoxin）多数革兰阳性菌和少数革 兰阴性菌在生长繁殖过程中释放到菌体外的蛋白 质多由A和B两个亚单位组成，A亚单位是外毒素活性 部分，B亚单位是结合亚单位。ETEC不耐
10、热肠毒素霍乱肠毒素破伤风痉挛毒素肉毒毒素A：活性亚单位B：结合亚单位可提纯制疫苗外毒素外毒素分子结构：分子结构：A-BA-B模式模式l外毒素的特征：l毒性极强l选择性强l稳定性差l抗原性强，可以脱毒外毒素种类l神经毒素 破伤风痉挛毒素、肉毒毒 素l细胞毒素 白喉毒素、溶细胞毒素l肠毒素 霍乱肠毒素、ETEC肠毒素 、产气荚膜梭菌肠毒素外毒素经0.30.4%甲醛作用后，失去 毒性，但保留免疫原性，称为类毒素 (toxoid)。类毒素和外毒素免疫原性强， 刺激机体可产生抗毒素(antitoxin)。超 抗 原 superantigen抗原分子不需抗原提呈细胞加工处理，直接 与T细胞和APC的MHC
11、分子的外侧结合， 大量激活T细胞释放大量细胞因子， 引起 免疫病理损伤。葡萄球菌肠毒素、毒性休克综合症毒素、 链球菌致热外毒素白喉霍乱破伤风梭菌引起的肌肉痉挛内毒素（endotoxin）l革兰阴性菌细胞壁的脂多糖（ lipopolysaccharide,LPS），当细菌死亡裂 解后才能释放出来。 l脂多糖的分子结构自内向外依次为脂质A、 核心多糖和特异多糖（见图）。l内毒素对理化因素稳定，耐热，不能用甲醛 脱毒；抗原性弱，刺激机体产生相应抗体， 但中和作用较差。内毒素 endotoxin脂多糖 LPS 寡糖重复 单位核心多糖核心多糖脂质脂质A A外膜外膜主要主要 毒性毒性 成份成份OO抗原抗原
12、 决定簇决定簇脂质A决定内毒素的生物 活性，无种属特异性。核心多糖具有属特异性 ，同一属细菌的核心多 糖相同。特异多糖是菌体抗原（O 抗原），决定细菌种或 型的特异性。 内毒素结构模式图 l脂多糖 LPS lipopolysaccharid e 菌体裂解释放 化学稳定性 不能成为类毒素 免疫原性弱GG- -菌崩解和内毒素释放过程演示菌崩解和内毒素释放过程演示内毒素 endotoxin内毒素的生物学作用l发热反应l白细胞反应l内毒素血症与休克lShwartzman现象和弥漫性血管内凝 血内毒素毒性作用l发热反应l白细胞反应l内毒素血症与内毒素休克 lShwartzman现象与DIC 外毒素与内毒
13、素的主要区 别 细菌入侵的数量细菌入侵的数量与细菌的毒力成反比例毒力越强，引起感染所需的菌量越小 毒力越弱，引起感染所需的菌量越大细菌入侵的部位细菌入侵的部位各种致病菌有其特定的侵入部位与致病菌需要特定的生长繁殖微环境有关细菌的感染途径 感染的来源 1 外源性感染：病人 带菌者 患病及带菌 动物 l内源性感染：条件致病菌 潜伏菌的感染3 医院感染：交叉感染 自身感染 医源性感 染感染途径l呼吸道感染 气溶胶、飞沫吸入l消化道感染 粪-口方式l泌尿生殖道感染 性接触、 黏膜损伤l创伤感染 皮肤、黏膜损伤l经血感染 输血、 注射等l媒介昆虫感染 密切接触、 叮咬l多途径感染 感染的类型隐性感染 i
14、napparent infection 当宿主体的 抗感染免疫力较强，或侵入的病菌数量不 多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻， 不出现或出现不明显的临床症状，或称亚 临床感染。特点：机体获得足够的特异免疫力潜伏感染 病原体与机体处于平衡状态，病 原体在机体的某些组织中不引起疾病，当 机体免疫力降低时可大量繁殖而发病。如 结核显性感染(apparent infection )宿主细胞受到不同程度的损害，生理功能 发生改变，并出现一系列的临床症状和体征1急性感染（acute infection） 2慢性感染（chronic infection）1 局部感染（local infection） 2 全
15、身感染（generalized infection；systemic infection）l菌血症（bacteremia)细菌短暂出现在血液中，未在其中生长繁 殖或只是极少量繁殖，引起轻微症状。l毒血症（toxemia）致病菌侵入宿主体后，只在机体局部生长 繁殖，病菌不进入血循环，但其产生的外毒 素入血。外毒素经血到达易感的组织和细胞 ，引起特殊的毒性症状。例如白喉、破伤风 等。内毒素血症（endotoxemia）:革兰阴性菌侵入血流，并在其中大量繁 殖、崩解后释放出大量内毒素；也可由病 灶内大量革兰阴性菌死亡、释放的内毒素 入血所致。败血症（septicemia）：致病菌侵入血流 后，在其中大量繁殖并产生毒性产物，引 起全身性中毒症状。鼠疫耶氏菌、炭疽芽 胞杆菌等。脓毒血症（pyemia）：化脓性病菌侵入 血流后，在其中大量繁殖，并通过血流扩 散至宿主体的其他组织或器官，产生新的 化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌的脓毒 血症，常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿和 肾脓肿等。病毒的感染与致病机制病毒感染的来源病人 病毒携带者 患病及携带病毒的动物病毒的传播方式水平传播 horizontal transmission病毒在人群不同个体间及动物与
