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1、GMP内审员培训拜耳医药保健有限公司/质检质控部，王丽丽自我介绍自我介绍王丽丽 学历： 1985年获清华大学化学学士学位 工作经验：13年- 葛兰素制药（重庆），4年，QA 经理- 武田制药（天津），1年， QA 经理- 1998年至今, 拜耳医药保健有限公司， QA &QC高级经理2拜耳医药保健有限公司质量保证系统拜耳医药保健有限公司质量保证系统原则 质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一 系列活动的总和。 建立全面有效的质量保证系统以避免生产及服务上的失误及职 员工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和职员免受经济 损失及法律责任。基础中华人民共和国药品管理法中华人民共和国
2、药品生产质量管理规范中华人民共和国药典 BAG生命科学GMP手册、方针、指南欧洲药典 当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大 利亚TGA GMP3质量保证管理职责质量保证管理职责工厂厂长质量控制部经理生产部经理工程部经理物流部经理采购部经理行政、后勤部负责人GMP部经理生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括 计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳 管理人员的主要任务。根据个人经历、经 验及相关的法律要 求，制定出每个管 理人员的职责！变更管理部项目管理部4拜耳医药保健有限公司拜耳医药保健有限公司GMPGMP体系体系 中国GM
3、P规定 拜耳全球 GMP 手册、政策及指南 国际通用药典的有关要求 日本GMP 澳大利亚TGA GMP5 第一章: 通则 第二章: 人员 第三章: 厂房 第四章: 设备 第五章: 清洁与卫生 第六章: 原料、辅料和包装材料 第七章: 生产管理 第八章: 包装和标签 第九章: 文件管理 第十章: 质量管理 第十一章: 自检 第十二章: 销售记录 第十三章: 投诉和药物不良反应报告标准操作规程标准操作规程( (SOP)SOP)结构结构 - 441 - 441 SOPsSOPsSOP系统章节的 组织以中国的 GMP为准(1992 版)6GMP GMP 文件结构文件结构v标准操作规程 一般文件： 与产
4、品无关v验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验 证文件v工厂基本介绍 特殊文件： 与产品有关v产品生产标准及批生产记录母件v产品、物料质量标准和分析方法v政府注册文件v产品工艺验证文件及清洁验证文件7GMPGMP记录记录验证记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准变更申请、批准记录环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结产品年度质量总结顾客投诉记录清洁记录留样记录生产商考察及审查记录8年度质量回顾年度质量回顾目的目的 确定一年内生产产品的质量趋势 必要时采取措施 可作为回顾性验证 12个月生产的所有批次的清单 IPC数
5、据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等） 偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定） 变更 拒收和返工（原因、措施和决定） 检验数据的总结及评估 超标结果的调查（OoS） 稳定性研究数据的评估（FUS,AS,Long term) 技术投诉 质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（CAPA)内容内容生产部质量部9目的目的对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷的审慎而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底地调查并对结论和改进措施进行记录和跟踪。 偏差管理偏差管理10责任责任 生产主管负责报告与
6、生产相关的偏差； 当监测结果超出限定范围时实验室负责人负责提供差异报告；如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提供差异报告；工程、生产、QA经理共同进行风险评估来确定对所生产 的产品质量的影响。 生产部经理负责阐明是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取的措施及追加措施； QA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施； 当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。11当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录（1）批记录中规定的生产指令（特别是IPC试验失败）（2）SOP的相关规
7、定，及在生产过程中，发现生产设备异常、IPC设备异常或使用的生产物料出现异常（3）重大事件 （4）监测报告 v 在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。v 所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。 12当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告 1） IPC试验失败 10）纯化水供水系统 2） IPC设备异常 11）监测结果超出规定限度 3） 生产设备或设施异常 12）在生产/包装区域发现昆虫 4） 功能测试失败 13）计量仪器的校准不合格 5） 物料衡算和/或产率结果超标 14）超出时限的维护 6） 配方错误 15）一批内设备连续停止超过3小时
8、7） 操作失误 16）一批内设备同一故障停止超过3次 8） 生产环境异常 17）其他重大事件和结果 9） 缺少生产文件 13每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息 1）产品物料号和产品名称 8）发生差异/失败的可能原因或解释2）批号 9）差异在药物的风险性中的分类3）偏差发现者 10）陈述是否影响其他的批次 4）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期 6）主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）差异/失败的详细描述 14）最初采取的措施 14* 差异是否影响注册内容 * 是否同意已采
9、取的措施* 其他追加措施，如需要生产部经理必须给出下列信息：QA部经理必须给出一份综述，包括： * 差异是否影响产品质量 * 需要采取的追加措施 * 防止这类差异再次发生的措施 当涉及到工程部、采购部和物流管理部等部门时：* 各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施 15每个差异报告每个差异报告“ “完成日期完成日期” ”的规定的规定 v 正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期”为15 个日历日。 v 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期”可以根据不同情况而制定，但不应超过4个月。 v 每个偏差报告的 “完成日期” 应在偏差报告数据库中记录
10、。 v QA经理须在完成的差异报告上签字确认，表示同意相应措施已经落实 。16为防止再次发生同样的差异为防止再次发生同样的差异 QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪. 生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。17设备接受功能测试技术接收DQ/IQ/OQ 设计确认/安装确认/运行确认Validation 验证设备清洁程序验证技术变更工艺验证Change control 变更控制验证总计划验证政策 变更管理 计算机程序验证分析方法验证验证验证18安装确认安装确认/ /运行确认运行确认校准 校准仪器及标准清单及周期 送外校准仪器清单及周期 内部校
11、准仪器清单及周期SOPs 设备清洁 设备操作 设备维修保养 仪器及设备校准SOPs 安装确认/ 运行确认公用工程设施校准设备分析仪器 厂房生产设备 验证计划 报告书 校准方法 风险分析 新设备的基本清洁报告 人员培训 量器具表 微生物测试报告 设备及仪器校准点清单及周期19产品验证产品验证产品的验证 3批连续性生产批次 正常生产批量验证文件 验证步骤清单 验证计划 设备清单 变更记录 相关文件清单 主要工艺参数 取样计划 验证报告前瞻性验证 同步验证 回顾性验证 再验证验证方案 验证报告20清洁验证清洁验证 同一产品不同批次之间 活性成分的残留 不同产品之间 检测接受范围验证计划 取样点计划(
12、化学和卫生学)目检点清单关注点 取样计划 验证报告文件范围 清洁剂的残留 卫生学，包括指定菌21清洁的一般要求清洁的一般要求 通常，设备用完后应马上清洁； 如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水； 无论在哪，设备在储存前应干燥； 直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁； 操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小； 清洁程序根据如下情况而有所不同 变更产品（不同的药品） 配方变更（活性成分不变，辅料不同） 强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同） 同一产品不同批号间的清洁 设备安装，维护和维修前、后的清洁 容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁
13、由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间隔时间。 由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间。22参考产品的定义参考产品的定义 从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定 为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。 每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。 如果设备/设备组是通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特定的参考产品。23清洁验证通则清洁验证通则 清洁验证是一贯地生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始前设备表面的清洁度符合要求。 对已验证
14、的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验证。 在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同： 产品变更 处方变更 剂量变更 在如下情况下清洁程序需要被评估： 在同一产品不同批次之间 在安装、维护和修理设备前、后24验证循环数验证循环数 活性成分的化学分析 参考产品： 3个循环 每一个附加的活性成分 1个循环 清洁剂的化学分析在参考产品的清洁验证期间，对每一设备组执行3个循环验证（与产品无关） 微生物分析共进行3个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后 闲置72小时后进行（与产品无关）25接受标准接受标准 肉眼检查没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色变化是可以接受的。清洁后设备各部件肉眼观察应是 清洁 干燥 活性成分存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污染将不超过1
