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1、保健食品毒理学安全性评价北京大学医学部 周宗灿反应停 thalidomide安全性 安全性是首先关注的问题 （审批制）保健食品（审批制）：非自愿风险药品：自愿风险 有效性一。毒理学基础毒理学（toxicology） 从生物医学角度研究化学物质对生物机 体的损害作用及其机制的科学。 任何一种化学物在一定条件下都可能是 对机体产生任有害作用。毒理学 描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学（法规毒理学） 毒作用谱：系统毒性；致突变；致畸；致癌剂量轴低 30 100 高 人 NOEL 阈 LOEL NOAEL 阈 LOAEL MTD LD50 功能 长期毒性 急期毒性 100% * 50 * 15 30
2、60 NOAEL LOAEL mg/kg阈毒作用剂量反应关系描述毒理学试验的基本原则化学物在实验动物产生的作用，可以外推 于人。 实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对 人潜在危害的必需的和可靠的方法。 成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动 物和人可能的暴露途径是基本的选择。检测和评价人拟用剂量 100倍 药物A 30倍 毒性作用 药物B 毒性B A无毒性 毒性作用 安全性 A B 作用毒性评价试验的基本目的 受试物毒作用的表现和性质 剂量-反应(效应)研究 确定毒作用的靶器官 确定损害的可逆性实验动物物种选择对受试物在代谢、生化和毒理学特征与人最接 近的物种； 选择自然寿命不太长的物种； 易于饲
3、养和实验操作的物种； 经济并易于获得的物种。 常规选择物种的方式是利用两个物种，一种是啮 齿类，另一种是非啮齿类。系统毒性研究最常 用的啮齿类是大鼠和小鼠，非啮齿类是狗。物种选择急性毒性试验常用 大鼠、小鼠、狗 亚慢性、慢性毒性试验常用 大鼠、狗 皮肤刺激试验和致敏试验常用 豚鼠 皮肤刺激试验和眼刺激试验常用 兔 遗传毒理学试验多用 小鼠 致畸试验常用 大鼠、小鼠和兔 致癌试验常用 大鼠和小鼠 迟发性神经毒性试验常用 母鸡染毒途径毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人在接触该受试物的方式。最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮途径。溶剂和赋型剂染毒前根据染毒途径的不同，应将受试物制备成 一
4、定的剂型。常用的是制备成水溶液、油溶液 或混悬液。 对溶剂和助溶剂的要求是： 所用的溶剂或助溶剂应该是无毒或实际无毒 与受试物不起反应，受试物在溶液中应稳定； 与受试物的毒动学和毒效学无显著影响； 无特殊刺激性或气味。溶剂和赋型剂 对水溶性受试物，体内试验首选的溶剂 为水（经口染毒）和等渗盐水（胃肠道 外染毒）。 水不溶性受试物应溶于或悬浮于适当的 有机溶剂中。混悬液最常用的赋形剂为 0.5%羧甲基纤维素钠或10%阿拉伯树胶 。 受试物溶液应新鲜配制，除非已证明贮 存稳定。 美国药剂协会（1986）推荐的常用溶剂和赋型剂1。丙酮（Acetone）； 2羧甲基纤维素（Carboxyl methy
5、l cellulose，CMC）； 3玉米油（Corn oil）； 4二甲基甲酰胺（N,N- dimethylformamide, DMFO）； 5二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide, DMSO）； 6乙醇（Ethanol） 7（Glycerol） 甘油； 8阿拉伯胶（Gum Arabic）； 9乳糖（Lactose）； 10甲基纤维素（Methyl cellulose）11甲基乙基酮，丁酮（Methyl ethyl ketone，MEK）； 12凡士林油（Mineral oil；liquid petrolatum）； 13 橄榄油（Olive oil）； 14 花生油（pean
6、ut oil/Arachis oil） 15 凡士林（Petrolatum/Vaseline /petroleum Jelly）； 16聚乙二醇-400（Polyethylene Glycol-400，PEG400）； 17生理盐水（Saline）； 18吐温80（Tween 80）； 19水（Water）（黄色示可用于经口）一般推荐的染毒最大容积（1）经口20ml/kg（对空腹动物）； （2）经皮2ml/kg（根据体表面积计算，限于染毒的准确性）； （3）静脉1ml/kg（5分钟以上）； （4）肌肉注射0.5ml/kg（一个部位）； （5）每眼0.01ml； （6）直肠0.5ml/kg； （
7、7）阴道：大鼠0.2ml, 兔1ml； （8）吸入2mg/L； （9）鼻：猴或犬每鼻孔0.1ml。安全系数不确定系数不确定系数100倍物种间差异10倍 个体间差异10倍毒效学 毒动学 毒效学 毒动学100.4 100.6 100.5 100.5(2.5) (4.0) (3.2) (3.2)二。保健食品安全性毒理学 评价规范（2003）保健食品安全性毒理学评价规范 （2003） 食品卫生法、保健食品管理办法的要求保健 食品必须符合食品卫生要求，对人体不产生 任何急性、亚急性或慢性危害。 第一部分：毒理学评价程序 第二部分：毒理学检验方法 主题内容与适用范围 对受试物的要求 对受试物处理的要求 保
8、健食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容 不同保健食品选择毒性试验的原则要求 保健食品安全性毒理学评价试验的目的和结果判定 保健食品毒理学安全性评价时应考虑的问题第一部分：毒理学评价程序一、主题内容与适用范围 本程序规定了保健食品安全性毒理 学评价的统一规程。 本程序适用于保健食品的安全性评 价。二、对受试物的要求 以单一已知化学成分为原料的受试物；含有多 种原料的配方产品。 提供原料来源、生产工艺、推荐人体摄入量、 使用说明书等有关资料。 受试物应是符合既定配方和生产工艺的规格化 产品，其组成成分、比例及纯度应与实际产品 相同。三、对受试物处理的要求 介质的选择 人的可能摄入量较大的受试物
9、处理 袋泡茶类受试物的处理 膨胀系数较高的受试物处理 液体保健食品浓缩 含乙醇的保健食品 含有人体必需营养素等物质的保健食品 益生菌等微生物类保健食品 以鸡蛋等食品为载体的特殊保健食品卫法监发200251号文件1.关于进一步规范保健食品原料管理的通 知（卫法监发200251号） 对保健食品涉及的各种原料物质的管 理与安全性评价作了详细规定，将原料分 为三类： 药食同源（附件1）、 可用于保健食品（附件2）、 禁用于保健食品（附件3）。 通知的主要内容 申报保健食品中涉及的物品（或原料）是我国新 研制、新发现、新引进的无食用习惯或仅在个别 地区有食用习惯的，按照新资源食品卫生管理 办法的有关规定
10、执行。 申报保健食品中涉及食品添加剂的，按照食品 添加剂卫生管理办法的有关规定执行。 申报保健食品中涉及真菌、益生菌等物品（或原 料）的，按照我部印发的卫生部关于印发真菌 类和益生菌类保健食品评审规定的通知（卫法 监发200184号）执行。丁香、八角茴香、刀豆、小茴香、小蓟、山药、山楂 、马齿苋、乌梢蛇、乌梅、木瓜、火麻仁、代代花、 玉竹、甘草、白芷、白果、白扁豆、白扁豆花、龙眼 肉（桂圆）、决明子、百合、肉豆蔻、肉桂、余甘子 、佛手、杏仁（甜、苦）、沙棘、牡蛎、芡实、花椒 、赤小豆、阿胶、鸡内金、麦芽、昆布、枣（大枣、 酸枣、黑枣）、罗汉果、郁李仁、金银花、青果、鱼 腥草、姜（生姜、干姜）、
11、枳子、枸杞子、栀子、砂 仁、胖大海、茯苓、香橼、香薷、桃仁、桑叶、桑椹 、桔红、桔梗、益智仁、荷叶、莱菔子、莲子、高良 姜、淡竹叶、淡豆豉、菊花、菊苣、黄芥子、黄精、 紫苏、紫苏籽、葛根、黑芝麻、黑胡椒、槐米、槐花 、蒲公英、蜂蜜、榧子、酸枣仁、鲜白茅根、鲜芦根 、蝮蛇、橘皮、薄荷、薏苡仁、薤白、覆盆子、藿香 。 87附件1 既是食品又是药品的物品名单人参、人参叶、人参果、三七、土茯苓、大蓟、女贞子、山 茱萸、川牛膝、川贝母、川芎、马鹿胎、马鹿茸、马鹿骨、 丹参、五加皮、五味子、升麻、天门冬、天麻、太子参、巴 戟天、木香、木贼、牛蒡子、牛蒡根、车前子、车前草、北 沙参、平贝母、玄参、生地黄、生
12、何首乌、白及、白术、白 芍、白豆蔻、石决明、石斛（需提供可使用证明）、地骨皮 、当归、竹茹、红花、红景天、西洋参、吴茱萸、怀牛膝、 杜仲、杜仲叶、沙苑子、牡丹皮、芦荟、苍术、补骨脂、诃 子、赤芍、远志、麦门冬、龟甲、佩兰、侧柏叶、制大黄、 制何首乌、刺五加、刺玫果、泽兰、泽泻、玫瑰花、玫瑰茄 、知母、罗布麻、苦丁茶、金荞麦、金樱子、青皮、厚朴、 厚朴花、姜黄、枳壳、枳实、柏子仁、珍珠、绞股蓝、胡芦 巴、茜草、荜茇、韭菜子、首乌藤、香附、骨碎补、党参、 桑白皮、桑枝、浙贝母、益母草、积雪草、淫羊藿、菟丝子 、野菊花、银杏叶、黄芪、湖北贝母、番泻叶、蛤蚧、越橘 、槐实、蒲黄、蒺藜、蜂胶、酸角、墨旱
13、莲、熟大黄、熟地 黄、鳖甲。 114 附件2 可用于保健食品的物品名单八角莲、八里麻、千金子、土青木香、山莨菪、 川乌、广防己、马桑叶、马钱子、六角莲、天仙 子、巴豆、水银、长春花、甘遂、生天南星、生 半夏、生白附子、生狼毒、白降丹、石蒜、关木 通、农吉痢、夹竹桃、朱砂、米壳（罂粟壳）、 红升丹、红豆杉、红茴香、红粉、羊角拗、羊踯 躅、丽江山慈姑、京大戟、昆明山海棠、河豚、 闹羊花、青娘虫、鱼藤、洋地黄、洋金花、牵牛 子、砒石（白砒、红砒、砒霜）、草乌、香加皮 （杠柳皮）、骆驼蓬、鬼臼、莽草、铁棒槌、铃 兰、雪上一枝蒿、黄花夹竹桃、斑蝥、硫磺、雄 黄、雷公藤、颠茄、藜芦、蟾酥。 59附件3 保健食品禁用物品名单保健食品原料 药食同源（附件1） 可用于保健食品（附件2） ？ 禁用于保健食品（附件3）。 以普通食品、卫生部规定的药食同源物质和允许用 作保健食品的物质以外的动植物或动植物提取物、 微生物、化
