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1、慢性肝炎合并脂肪肝的挑战和治疗策略近年来，肝病治疗药物的广泛使用 使得病毒性肝炎的发病有所改善中国自2006年以来，肝病用药逐年 增长2008-2009年中国病毒性肝炎发病 显著降低2006年 2007年 2008年 2009年 2010年 2011年广州标点医药信息: 中国肝病用药市场研究报告(2012年版)然而，中国肝病负荷仍极为沉重1.肝病学分会，感染病分会.中国临床医生.2012;40(4):66-78 2.肝病学分会.中华医学杂志.2004;84(9):775-780 3.肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠病学和肝病学杂志.2010;19(6):483-487 4.肝病学分会脂肪
2、肝和酒精性肝病学组.中华内科杂志.2010;49(4):357-360 5.李倩,等.中华流行病学杂志;2012, 33(6):554557HBV1HCV2HBV感染9300万 慢性乙型肝炎2000万 HBV DNA是预测肝硬 化发生的独立危险因素抗HCV阳性率3.2% 慢性化率50%85% 肝硬化发生率 10%15%NAFLD3患病率约15% NAFL1020年肝硬化率 0.6%3%，NASH1015 年肝硬化率为15%25%酒精性 肝病4患病率为4.3%6.5% 在肝硬化的病因构成比 中占24%肝癌是中国主要癌症之一，死亡率仅次于 肺癌，发病和死亡在未来20年日渐严峻540.2万42.6万
3、48.7万55.0万61.5万67.7万37.2万39.4万45.1万51.2万57.5万63.9万见参考文献1的第 68页，第二段倒 数3-4行慢性肝炎与脂肪肝常并存，增加临床挑战约70%慢性丙型肝炎患者存在肝脏脂肪变1 30%慢性乙型肝炎患者在肝脏病理检查时发现存在脂肪变21.Patel A, et al.Gastroenterology 8(5):305-312 2.Lesmana LA,et al. Acta med Indones-Indones J Intern Med.2012;44(1):35-39 3.肝病学分会，感染病分会.中国临床医生.2012;40(4):66-78 4
4、.肝病学分会.中华医学杂志.2004;84(9):775-780慢性丙型肝炎患者70%30%慢性乙型肝炎患者肝脏病理检查存在脂肪变的比例全球HCV感染者1.7亿4全球慢性HBV感染者3.5亿3临床挑战.慢性肝炎 合并 脂肪肝治疗策略？慢性肝炎合并脂肪肝带来的挑战和治疗策略作用机制复杂 及时诊断难 多与HCV/HBV现症 感染相关 致氧化应激、炎症因 子增强、代谢异常 致HCC风险增高 合并脂肪肝会降低抗 病毒治疗疗效HBV与脂肪肝的相互作用机制尚不明确，增加治 疗难度HBV感染对肝脏脂肪变的作用和分子机制研究少见，尚无关于HBV基因型影 响CHB患者脂肪肝的报道 在HepG2-HBx细胞和HB
5、x蛋白转基因小鼠的实验研究和一些临床研究发现：刘晓,等.实用肝脏病杂志.2009;12(4):318-320上调肝细胞多种 脂肪合成酶表达上调mRNA和胆固 醇调节因子结合蛋 白1（SREBP-1）水平CCAAT增 强子结合蛋 白-激活乙型肝炎病毒X蛋白（ HBx）过度表达增加PPAR-r基因 表达和其在肝细 胞的转录活性诱导脂肪蓄积，导致肝脏脂肪变BMI、胰岛 素抵抗等代 谢因素HBV病毒 非直接作 用HCV与脂肪肝相互影响机制复杂，增加治疗难度Patel A, et al.Gastroenterology 8(5):305-312慢性肝炎合并脂肪肝虽常见， 但无临床症状，及时诊断难刘晓,等
6、.实用肝脏病学杂志.2009;12(4):318-320慢性肝 炎合并 脂肪肝多数无特殊临床症状常用诊断手段B超，灵敏度不高，肥胖患者 灵敏度和特异度分别可降至49%和75%CT和MRI，扫描灵敏度和特异性有所提高，但 增加费用，且不能很好区分NAFLD的发病阶段合并NAFLD患者BMI明显高于单纯CHB患者， 但因与NAFLD发病相关的危险因素较多，不能 以某一BMI界值作为诊断标准肝活检是NAFLD诊断金标准，但由于抽样变 异性和肝组织损伤分布不均衡，单处活检可 导致误诊和对病变阶段的不准确判断脂肪肝伴现症HBV/HCV感染常见， 与既往感染无明显关系脂肪肝患者HBsAg和抗HCV阳性率显
7、著高于健康体检者，提示脂 肪肝患者多伴现症HBV/HCV感染P50%检出肝脂肪变 肝脂肪变患者通过生活方式减肥3个月，可使肝功能酶学指标显著降低施军平，等.中华肝脏病杂志.2008;16(11):818-822肝脂肪变检出率HBV DNA阴转但 ALT持续升高患者未治疗患者同期慢性乙 肝住院患者ALT（U/L ）AST（U/L ）GGT （U/L）治疗前159.9349.5129.540.04127.7163.45治疗后78.3640.5759.6430.6866.537.34P值0.0000.0000.004肝脂肪变患者治疗前后肝功能指标变化情况 脂肪肝合并HCV患者氧化应激显著增强HCV合
8、并脂肪肝患者氧化应激显著增强： 血清硫代巴比妥酸反应物（TBARS）、红细胞过氧化物歧酶（SOD）二项氧化应 激指标均显著高于对照组和单纯HCV患者 抗过氧化物指标和红细胞谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）则显著低于其他两组Guo CH,et al. Int J Med Sci.2013; 10(6):730-736研究共纳入30例健康对照组，32例HCV合并NAFLD患者和30例单纯HCV患者，评估NAFLD对HCV患者氧化 应激是否有影响。红细胞GPx活性，nmol/min/mg protein红细胞SOD活性U/mg protein血浆TBARS浓度，nmol/LP98%），但对染色 体外的游
9、离基因模板cccDNA无效免疫调节治疗20多年的研究，几 乎无突破1.Dandrl M,et al.Hepatology. 2000;32:139-146. 2.肝病学分会.中华肝脏病杂志.2011;19(1):13-24该研究用阿德福韦3种剂量（1、10、100mol/L）对土拨鼠肝炎 病毒复制的抑制作用，因阿德福韦对肝细胞有细胞毒性，因此， 用EGF诱导细胞更新，保持细胞数与治疗前相当。阿德福韦 EGF*+ + + +cccDNA （106）/平板100104115180细胞数 （106）/平板3.55.254.36.5cccDNA/细胞28.519.826.727.7*EGF：表皮生长因
10、子，促细胞分裂和增殖的强刺激因子仅抑制病毒不能完全消除HBV所致HCC的危险性Vlachogiannakos J,et al.World J Gastroenterol 2013; 19(47): 8822-8830获益证据主要来自HBeAg阳性患者 没有证据证实干扰素降低HBV DNA对 HCC风险降低有影响 有研究报道进展性肝硬化患者在干扰素治 疗期间可能出现严重肝功能失代偿2013年纳入10025例患者的荟萃分析显示： 核苷类似物抗病毒治疗患者HCC发病风 险并未完全消除：发病率1.3/100人年干扰素治 疗核苷类似 物治疗2014年肝脏炎症及其防治专家共识明确指出： 抗病毒治疗不能取代
11、抗炎保肝治疗慢性肝炎合并脂肪肝治疗应保肝+抗病毒1.潘雪飞,等. 肝脏 2008;13(5):416-7. 2.肝病学分会.中华肝脏病杂志. 2011:19(1):13-24 3.吴剑华.中国社区医师.2010年40期 4.杨错,等.实用药物与临床.2005；8（6）；4464 抗病毒治疗 最大限度的长期抑制病毒 保肝治疗 减轻肝细胞炎症坏死，肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬 化、HCC及其并发症 改善生活质量，延长存活时间肝脏疾病为临床常见病，肝细胞损伤是各型肝病共同的病 理基础，治疗与纠正肝细胞损伤是各型肝病治疗的主要措 施之一指南对保肝治疗药物和疗程给出明确推荐常用保肝药物可通过修复
12、生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化、抗炎、抗凋亡、 抗胆汁淤积、抗肝纤维化等一种或多种途径发挥作用1。 根据疾病活动度和病期、药物效能和价格，合理选用保肝治疗药物，疗程常 需6-12个月以上2-3。临床常用保肝药物其他抗氧化利胆类肝细胞膜修复抗炎类解毒类 S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸多烯磷脂酰胆碱甘草酸类制剂谷胱甘肽(GSH)、硫普罗宁水飞蓟素、双环醇维生素E、中药1.范建高. 非酒精性脂肪性肝病的保肝药物治疗. 中国临床医生.2011;39(4):74-75. 2.肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 胃肠病学和肝病学杂志. 2010;19(6):483-487. 3. 感染病学分会. 中华临床感染
13、病杂志.2014;7(1):4-12.修复生物膜是保肝治疗的关键环节之一1.Gundermann KJ, et al. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59. 2.刘梅,等.肝脏.2006;11(1):43-5. 3.Gundermann K. J. Published by Polish Section of European Society of Biochemical Pharmacology. 4.姚嘉茵,等.医学综述.2010;16(10):1447-50.修复生物膜改善解毒功能 恢复肝细胞膜屏障作用，增强肝细胞对有害物质的抵御； 提高抗氧化酶/还原酶活性
14、，改善解毒功能改善代谢功能 提高营养物质和电解质跨膜交换； 增加脂质代谢酶类活性，改善血脂水平.帮助恢复肝细胞膜的完整结构 帮助修复肝细胞膜，阻止ALT/ AST溢出，降低血液中 ALT/AST调节肝脏能量平衡 缓解能量失调，调节肝脏能量平衡，改善临床症状和体 征多烯磷脂酰胆碱(PPC)促进肝细胞膜修复PPC对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导 致肝功能和酶活力由损伤回复正常刘梅等.肝脏.2006;11:43-5多烯磷脂酰胆碱 (PPC)补充丢失磷脂修复细胞膜PPC改善肝细胞脂代谢功能PPC增强肝细胞膜结合的脂代谢酶活性，改善脂代谢1-31.Gundermann KJ,
15、et al.Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59. 2.刘梅,等.肝脏.2006;11(1):43-5. 3.Gundermann K. J. Published by Polish Section of European Society of Biochemical Pharmacology.多烯磷脂酰胆碱（PPC） ）PPC抗氧化应激/脂质过氧化损伤作用GSH 谷胱甘肽；AA 花生四烯酸;CCL4四氯化碳； CCL3三氯甲基自由基;SAM 腺苷蛋氨酸;ROS 氧化应激1.刘梅等.肝脏.2006;11:43-5 2.Xu YQ,et al. Alcohol Alc
16、ohol.2005;40:172-175 3.Aleynik SI, et al. Alcohol Alcohol.2003;38:208-212脂质过氧化多烯磷脂酰胆碱抑制线粒体 内GSHP4502E1 激活诱导 ROS有毒 物质氧自由基(H2O2、O2、OH等)SAMGSH乙 醇乙 醇CCL4AA11.21,3诱导PPC改善肝细胞抗氧化功能PPC增强肝细胞膜结合的抗氧化酶、还原酶活性，改善解毒功能1-3 增强肝细胞膜结合酶SOD、GSH活性，加强肝脏对有害物质的耐受性 降低CYP2E1含量和活性，减少肝脏氧应激，减轻肝细胞损伤 抑制乙醇导致的氧应激和脂质过氧化，减轻肝细胞损伤1.Gundermann KJ, et al. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59. 2.刘梅,等
