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1、迭力迭力 （加巴喷丁）（加巴喷丁）治疗神经病理性疼痛研究与进展治疗神经病理性疼痛研究与进展南京军区总医院麻醉科南京军区总医院麻醉科 徐建国徐建国 教授教授加巴喷丁研究进程加巴喷丁研究进程 19931994年先后在英国美国等20多个国 家作为治疗癫痫药物上市，目前已有50多个 国家在使用该药物 2002年加巴喷丁成为第一个被美国FDA批准治 疗PHN的药物 2002年11月加巴喷丁被推荐为治疗多种神经 病理性疼痛的一线药物 美国有50%以上的神经病理性疼痛患者（800 万人以上）在使用加巴喷丁 2004年国产迭力 （加巴喷丁胶囊）获准上市新药信息,中国医药网2002,06,06.加巴喷丁化学特性
2、加巴喷丁化学特性 结构式： 商品名：迭力 英文名：gabapentin capsules 化学名：1-氨基甲基-环已烷乙酸 性 状：本品为硬胶囊，内容物为白 色或类白色粉状粉末 规格与剂型：胶囊，100mg/粒 生产企业：恩华药业100mg*12S*4板加巴喷丁药学研究加巴喷丁药学研究加巴喷丁的作用机制加巴喷丁的作用机制 不直接改变钠通道电流，也不改变神经 元动作电位的稳定性放电 结构与GABA同源，但对GABAA和 GABAB受体均无亲和力，可影响GABA 的合成和释放，但不影响内源性GABA 的摄取和代谢 特异性结合位点是电压依赖钙通道的 2亚单 位，与21亚型有高度亲和力加巴喷丁的作用机
3、制加巴喷丁的作用机制 在培养的感觉神经元可抑制高阈值钙电 流，并通过其与钙通道的反应抑制兴奋 性氨基酸释放 在甘氨酸的区位，加巴喷丁与NMDA受 体复合物起反应 疼痛高敏与电压依赖钙通道相关，神经 病理性疼痛有NMDA受体参与，但确切 作用机制仍不清楚加巴喷丁的作用机制加巴喷丁的作用机制 神经病理性疼痛和癫痫均伴有与功能改 变相关的钠和钙通道亚单位表达改变 电压门控钠通道的分子和功能改变在癫 痫模型上已被证明。在慢性神经损伤也 已证明钠和钙通道亚单位改变，并可导 致感觉途径的异位自主放电。故抗癫痫 药和神经病理性疼痛的作用靶点可能类 似加巴喷丁的作用机制加巴喷丁的作用机制 作用于电压门控钠通道
4、的药物： phenytoin,carbamazepine,lamotrigine,topiza mate,oxcarbazepine,zonisamide,felbamate 不直接阻滞钠通道，但最终作用于离子 通道系统：GABAA激动药，苯巴比妥， 苯安定，topizamate； GABAB转氨酶阻滞 药，vigabatrin GABAA运载阻滞药（tiagabine） 苯巴比妥和谷氨酸受体拮抗药 :felbamate,topizamate加巴喷丁的作用机制加巴喷丁的作用机制 作用于高电压激活钙通道：拉莫三嗪 T型钙通道：topizamate,ethosuximide 改变2亚单 位： ga
5、bapentin,pregabalin加巴喷丁的作用机制加巴喷丁的作用机制 抗惊厥药：NNT（number needed to treat）卡马西平（三叉神经痛）2.5，（糖尿病痛）2.3加巴喷丁（带状疱疹痛）3.2，(糖尿病痛）3.8苯妥英钠（糖尿病痛）2.1神经病理性疼痛的总效果：卡马西平 3.7（2.4-7.8）加巴喷丁 2.5（2.0-3.2）苯妥英钠 3.2（2.1-6.3）Wiffen and colleagues加巴喷丁药理学实验加巴喷丁药理学实验 大白鼠腹膜内注射加巴喷丁可缓解烫伤诱发的机 械性痛觉过敏 在一项由福尔马林诱发的疼痛试验中,同时给予大 鼠加巴喷丁和布洛芬,发现两者
6、治疗疼痛过敏均有 效,并且有相加作用 口服或鞘内给药治疗大鼠疼痛异常,结果显示加巴 喷丁的效果优于吗啡和阿米替林 Chen的研究发现大鼠鞘内给予加巴喷丁可增加疼 痛刺激诱发的肢体回缩的阈值,且呈剂量依赖性 加巴喷丁可抑制福尔马林和角叉菜胶诱发的伤害 性感受过程 中国临床药理学与治疗学2003 Jun ; 8(3)加巴喷丁药理作用加巴喷丁药理作用 加巴喷丁在结构上与神经递质GABA相关， 但不与GABA受体产生相互作用 对许多常见受体位点无亲和力，包括苯二 氮卓受体、谷氨酸受体、NMDA受体、氨基 乙酸受体、多巴胺受体、H1受体、5-羟色 胺受体、阿片受体、尼群地平或地尔硫卓 标记的电压敏感钙通
7、道位点、蛙毒素A20-a -苯甲酸盐标记的电压敏感的钠通道位点 迭力（加巴喷喷丁胶囊）说明书加巴喷丁有全新作用机制加巴喷丁有全新作用机制 ，阻击病理性疼痛传导，阻击病理性疼痛传导拮抗NMDA受体，降低伤害感受系统 兴奋性 具有中枢神经系统钙离子通道拮抗 和外周神经抑制作用，减少兴奋性 氨基酸释放 阻断GABA介导的传入通路，减少兴 奋性传入信号中国临床药理学与治疗学2003 Jun ; 8(3)加巴喷丁药代动力学特性加巴喷丁药代动力学特性 吸收：食物极少影响加巴喷丁的吸收速度 和程度，达峰时间Tmax为2-4小时 分布：加巴喷丁与血浆蛋白结合率3%，平 均分布容积达50.4 (8.0) 升，可
8、以迅速通 过血脑屏障，约5%-35%集中于脑脊液中， 80%分布于脑内 消除：加巴喷丁的消除半衰期是57小时 ，90%以上以原形通过肾脏排泄，在人体内 的代谢不明显 迭力（加巴喷喷丁胶囊）说明书 Ojemann LM et.al, Epilepsia. 1988;29:694. Abstract. 加巴喷丁药代动力学优异加巴喷丁药代动力学优异 ，无药物间相互作用，无药物间相互作用 加巴喷丁极少与血浆蛋白结合，不影 响其它镇痛药物的血药浓度 加巴喷丁不诱导和抑制肝药酶，不影 响其它镇痛药物在肝脏代谢 加巴喷丁在体内极少代谢，不受其它 镇痛药物影响迭力（加巴喷喷丁胶囊）说明书加巴喷丁临床研究加巴喷
9、丁临床研究加巴喷丁治疗带状疱加巴喷丁治疗带状疱 疹后神经痛多中心研究疹后神经痛多中心研究英国英国 研究方法：为期7周的双盲、随机、安慰剂对照、组间平 行的多中心研究 入选标准：大于或等于18岁；在急性带状疱疹发作后有大 于3个月的疼痛；在随机分组前的一周内平均的疼痛评分 至少达到4分/10分 用药方法：加巴喷丁1800-2400mg/天，允许同时继续口服 其它治疗药物如抗抑郁药物、弱阿片类药物（可待因）、 乙酰水杨酸（最大剂量300mg/天）或其他非甾体来抗炎药 物（NSAIDs） 病例选择:试验对象被随机分为3组,安慰剂组（n = 111） 、加巴喷丁1800mg/天组（n = 115）和加
10、巴喷丁2400mg/ 天组（n = 108） 评估标准：显著的临床反应的定义是与基础值比较,疼痛 程度降低30%或者以10分制的疼痛评分法测量,治疗后疼痛 评分下降2分 加巴喷丁研究方案加巴喷丁研究方案结论：加巴喷丁持续显著降结论：加巴喷丁持续显著降 低低PHNPHN患者疼痛分值患者疼痛分值u英国进行的334个病例为期7周的加巴喷丁治疗PHN双盲、随机、平行、对照多中心研究 u评估疼痛改变为VAS疼痛评分法 u显著临床评估标准是与基础值相比疼痛程度降低30%，或疼痛评分下降2分Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: A r
11、andomised, double blind, placebo controlled study Pain. 2001;94:215-224 *P.01; P .05. PHN = 带状疱疹后神经痛 SF-36=肖特表格-36个健康调查，生活质量评分加巴喷丁显著改善加巴喷丁显著改善PHNPHN 病人的生活质量病人的生活质量* Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: A randomised, double blind, placebo controlled study Pain. 2001;94:215-224 加巴喷丁
12、治疗带状疱加巴喷丁治疗带状疱 疹后神经痛多中心研究疹后神经痛多中心研究美国美国加巴喷丁研究方案加巴喷丁研究方案 研究方法：为期8周，随机、双盲、安慰剂-对照、组间平 行、多中心研究 入选标准：带状疱疹急性发作后出现疼痛症状大于3个月 ；患者的年龄大于或等于18岁；在随机分组前一周患者平 均的疼痛评分至少达到4分/10分 用药方法：加巴喷丁初始剂量为每日300mg，之后在4周之 内按阶梯式递增到每日900mg、1800mg、2400mg最后达到 每日3600mg ;合并三环类抗抑郁药物和/或阿片类药物 病例选择:229个参试患者被随机分为两组：安慰剂组(n = 116),加巴喷丁组(n =113
13、) 评估标准：与基础疼痛评分均值比较至少降低1.5分被认 为有统计学显著性差异 Rowbotham M. Harden N. Stacey B.etal. Gabapentin for the treatment of postherpetit neuralgia: A randomized controlled trial. JAMA.1998;280u美国进行229个病例，为期8周的加巴喷丁治疗PHN双盲、随机、平行对照多中心研究 u评估疼痛改变为VAS疼痛评分法 u显著性差异是与基础值相比疼痛评分均值至少下降1.5分结论：加巴喷丁持续显著结论：加巴喷丁持续显著 降低降低PHNPHN患者疼
14、痛分值患者疼痛分值大致情绪紊乱大致情绪紊乱抑郁抑郁/ / 沮丧沮丧愤怒愤怒/ / 敌意敌意疲倦/ 懒惰紧张紧张/ / 焦虑焦虑精神混乱/ 迷惑活力r/ 灵活性*加巴喷丁有效缓解带状疱疹加巴喷丁有效缓解带状疱疹 后疼痛病人情绪的变化后疼痛病人情绪的变化* POMS评分增加只说明该亚表测试项目的情况好转. P=.01; P.001. POMS =情绪状态简表.Gabapentin (n=109)安慰剂 (n=116)Rowbotham M. Harden N. Stacey B.etal. Gabapentin for the treatment of postherpetit neuralgia
15、: A randomized controlled trial. JAMA.1998;280实验结束时, PMOS评分与基础值的平均差值加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛加巴喷丁治疗复合性局加巴喷丁治疗复合性局 部疼痛综合征部疼痛综合征加巴喷丁治疗脊髓损加巴喷丁治疗脊髓损 伤后神经痛伤后神经痛一项为期18周的临床试验对加巴 喷丁治疗脊髓损伤后神经痛和安慰 剂之间进行了对照研究。结果发现 迭力不仅可以缓解疼痛的程度，还 可减少疼痛发作的频率和改善生活 质量。加巴喷丁治疗脊髓损伤后神经痛加巴喷丁治疗脊髓损伤后神经痛加巴喷丁安全性
16、研究加巴喷丁安全性研究加巴喷丁不良反应轻微加巴喷丁不良反应轻微 患者依从性好患者依从性好发生率（%）联合治疗中迭力组不良反应发生率与安慰剂组无明显差异（P0.05）P0.05迭力（加巴喷丁胶囊）国内期临床验证报告加巴喷丁不良反应轻微加巴喷丁不良反应轻微 患者依从性好患者依从性好加巴喷丁加巴喷丁不良反应发生率不良反应发生率 与剂量相关性不明显与剂量相关性不明显加巴喷丁添加治疗癫痫时发生中枢神经系统副反应与剂量的关系Neurology 1994; 44 (suppl 5): S23-S30ICNePICNeP 医师论坛医师论坛: :治疗方案治疗方案 糖尿病性痛性周围神经病变 带状疱疹后神经痛 三叉神经痛 中枢性中风后疼痛 脊髓损伤 复杂的局部疼痛综合征II
