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1、乳腺癌辅助内分泌治疗及进展 指南变化解读内分泌治疗的重要性冯继锋 教授 江苏省肿瘤医院 南京医科大学附属肿瘤医院乳腺癌：概述乳腺癌的发病人数与死亡人数在全球女性中都位居第一1Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90. 肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版.乳腺癌的治疗疗原则则 乳腺癌是一种全身性疾病，应该 根据 患者的年龄、月经状态、疾病分期以 及雌孕激素受体和HER-2等基因表达 状况，综合应用现有的手术治疗、放 疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等 治疗手段，进行有计划的、合理的、 综合性个体化治疗。预计发病数预计死亡数今天，我们
2、拥有的乳腺癌内分泌治疗药物LHRH (下丘脑)促性腺激素 (FSH + LH)促肾上腺皮质激素肾上腺脑垂体雌激素雄激素 雌激素外周转化(芳香化酶 )卵巢LHRHaAIACTH=促肾上腺皮质激素 FSH=卵泡刺激素 LH=黄体生成素 LHRH=黄体生成素释放激素 SERMs=选择性雌激素受体调节剂SERMs雌激素受体 拮抗剂起源，19世纪末乳腺癌内分泌治疗的萌芽Mr. Thomas Beatson 为一个苏格兰地主工作，具有发散的思维 ，观察到有幼崽的牛能保留牛奶 开展的卵巢切除术超过其在柳叶刀杂志上 所报告的 报告了30%的缓解率他莫昔芬 开启了乳腺癌内分泌治疗的新时代C2H5NCH2CH2O
3、CH3CH3他莫昔芬 ICI46474晚期乳腺癌中的一个全新的抗雌激素药 物 ICI46474的一项早期临床评估早期乳腺癌患者乳房切除术 后 辅助他莫昔芬治疗提高生存1995 EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年 辅助治疗显著降低乳腺癌复发和死亡风险1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467. 2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.2011 EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年 辅助治疗显著降低15年乳腺癌复发与死亡风险EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.复发 (N=10645) (
4、100%ER+, 44%N+, 51%化疗)乳腺癌死亡 (N=10645)051015年01020304050051015年0102030405028.7%40.1%16.4%25.9% 11.9%25.1%17.9%8.6%23.9%46.2%33.0%复发率 (%)33.1%乳腺癌死亡率 (%)RR=0.61; 95%CI=0.57-0.65 Log-rank 2p 1?随机阿那曲唑组：1mg/d po 治疗直至进展；进展后强烈推荐 交叉接受氟维司群治疗 (n=352)阿那曲唑组：1mg/d po+氟维司群 ： 第一周期的28天内 500mg IM (25mL) d1 250mg IM (
5、15mL) d14 250mg IM (15mL) d28 后续的每28天周期 250mg IM (15mL) d28 治疗直至进展 (n=355)主要终点：PFS* 次要终点：OS分层因素 辅助他莫昔芬的使用入组患者激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者既往未接受针对转移性疾病的化疗，内分泌治疗或免疫治疗允许既往接受他莫昔芬治疗Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.SWOG S0226：PFS与OS显著改善阿那曲唑唑 + 氟维维司群阿那曲唑唑中位 PFS (月 )15.013.595% CI13.2-18.412.1-15.1 1.000.750.5
6、00.250.000122436486072 时间(月)HR=0.80 (95%CI=0.68-0.94)阿那曲唑+氟维司群 (n=345) 阿那曲唑 (n=349)P=0.0070PFS阿那曲唑唑 +氟维维司 群阿那曲唑唑中位OS (月)47.741.395% CI43.4-55.737.2-45.01.000.750.500.250.00012243 6486072HR=0.81 (95%CI=0.65-1.00)阿那曲唑+氟维司群 (n=345) 阿那曲唑 (n=349)P=0.049时间 (月)OSMehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.克服内
7、分泌治疗耐药双重抑制E2和mTORE2NE2 ERERE2E2 ER非基因组的ER介导 反应P13KTKIRASMEKMAPKAstmTORE2 ER核基因组的ER介导反应EGFR/HER2MoAoEGFmTOR信号传导与ER途径的“cross talk” 依维莫司：mTOR抑制剂 激素耐药的体外模型中表现出显著活性*联合靶向治疗 TAMRAD：依维莫司他莫昔芬*Boulay et al. Clin Cancer Res. 2005;11:5319-28.Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6. 联合靶向治疗 TAMRAD：依维莫司他莫昔芬 随
8、机、对照II期研究 首要终点: 6个月CBR (CR + PR + SD)HER2阴性，HR阳性 转移性乳腺癌患者 既往接受过AI治疗(N = 111)依维莫司10 mg/d + 他莫昔芬20 mg/d (n = 54)他莫昔芬20 mg/d (n = 57)分层因素：原发 vs. 继发性激素治疗 耐药*原发耐药: 辅助AI治疗中或转移性疾病初始AI治疗6个月内复发； 继发耐药：迟发性复发(6个月/大于6个月)或先前对转移性疾病AI治疗缓解后再次进展Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6. TAMRAD：显著提高CBR、TTP、OSTAM +
9、RAD (n = 54) TAM (n = 57)CBR(%)P = .045*42.161.1Clinical Benefit Rate706050403020100*Exploratory analysis.%TAM (n = 57)TAM + RAD (n = 54)HR (95% CI)P *中位TTP, 月4.58.60.53 (0.35- 0.81).0026 原发性 激素耐 药3.95.40.74 (0.42- 1.30)NR 继发性 激素耐 药5.017.40.38 (0.21- 0.71)NR中位OS, 月 24Not reache d0.32 (0.15- 0.68).00
10、19*Exploratory log rank test.Estimate based on Kaplan-Meier curve.Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6. BOLERO-2：依维莫司联合依西美坦绝经后局部晚期/ 转移性乳腺癌患 者， 激素受体阳性 既往非甾体类AI 治疗后*(N = 724)依西美坦25 mg/day + 依维莫司10 mg/day (n = 485)依西美坦25 mg/day + Placebo (n = 239)Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.
11、* 50% of patients in each arm with 3 previous therapies随机 2:1直至进展或毒 性不可耐受首要终点：PFS (研究者评估) 次要终点：OS、ORR、临床获益率、安全性BOLERO-2：12个月随访PFSPatients at Risk, nLocalCentralEVE + EXE (E/N = 267/485) PBO + EXE (E/N = 190/239)HR: 0.44 (95% CI: 0.36-0.53; Log rank P value: 1cm淋巴结-和 1cmER+ER-化疗他莫 昔芬2001他莫昔 芬无Goldhir
12、sch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.乳腺癌HER2+ER+/ HER2-AI/他莫昔 芬曲妥珠单抗 AI/他莫昔 芬(根据分期 )化疗 (根据分期 )2011分级低 (低21基因70 基因/GGI)分级高 (高 21基因/70 基因/GGI)三阴性无化疗化疗 (根据分期)2011年 St. Gallen全球专家共识 乳腺癌首次被分为不同的亚型Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.2011年 St. Gallen全球专家共识 根据不同的亚型制定不同的辅助治疗方案Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.从指南变化解读内分泌治疗的重要性：结语从最初发现至今，乳腺癌的内分泌治疗已经经历了一个 多世纪的发展 虽然今天的指南比起10年前的指南已经发生了很大变化 ，但内分泌治疗的重要性没有改变 随着对激素受体状态等生物学标记物研究的深入，乳腺 癌已经成为一种异质性疾病，治疗方法朝着个体化方向 发展感谢聆 听
