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1、磺脲类药物应用的专家共识 北京中日友好医院 杨文英 执笔编者按 磺脲类降糖药自 50 年代问世以来，临床应用已经历了近半个世纪。在多年的发展历程中，该类药物的临床应用经验和试验研究都得到了不断丰富。近年来，虽然又有许多新的药物涌现，但根据 2003 年 对美国 2 型糖尿病口服用药情况统计，磺脲类仍占 50以上。因此，磺脲类仍是 2 型糖尿病治疗中一类十分重要的药物。随着 2 型糖尿病发病机制研究的深入，临床上对其治疗中的某些问题产生了争议，特别是对磺脲类药物的有效性、安全性、适应证以及禁忌证等方面存在不同看法。为了指导临床科学合理用药，2004 年 3 月 27 日，来自全国糖尿病领域的 1
2、9 位专家汇聚上海，共同对磺脲类药物在 2 型糖尿病治疗中的地位进行了广泛研讨，并达成了磺脲类药物临床应用的专家共识。会议由著名糖尿病专家陈家伦教授主持，杨文英教授对磺脲类药物应用以及专家意见进行了总结。这一从磺脲类药物作用机制到有效性、安全性等方面进行全面阐述和评价的共识报告，将帮助临床医生正确认识磺脲类药物在 2 型糖尿病治疗中的作用，并指导临床科学合理用药。就目前所知，2 型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低，继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。治疗糖尿病的口服降糖药物也随着对糖尿病病理生理机制认识的深入而不断推陈出新。磺脲类药物作为最
3、早被发现和被广泛应用的降糖药物，由于其经济性以及中国人存在重胰岛素抵抗者相对较少，所以该类药物更符合中国国情。磺脲类药物不断更新，新的剂型也不断出现，比如每天一次的控释片、缓释片的出现，既减小了服用剂量，又方便了患者服用。本文主要就磺脲类降糖药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果、安全性等方面做一综述。磺脲类药物的发展历史历史上磺胺类抗菌药的降糖潜能曾两次被发现：1942 年法国人发现伤寒患者在接受磺胺类药物治疗时发生严重的低血糖反应，在药理学家的帮助下，随即进行了基础研究：磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺，再给予磺胺类药物后，血糖却没有下降。因此，他们意识到此类药物需要经过胰岛功能来
4、发挥作用。但由于第二次世界大战的原因及当时较低的糖尿病发病率，其在 2 型糖尿病治疗上的意义被忽略。1955 年，和在试验一新型改良磺胺（）时，发现该类药能导致震颤、出汗等低血糖反应。在此后的 11 年间，第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966 年以后，以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛应用至今，包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比，前者对磺脲类药物受体（ ）亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量（数百至数千毫克）才能达到与之相同的降糖效果；另一方
5、面，第一代比第二代磺脲类药物所引起的低血糖反应及其他不良反应发生率高，因此第一代磺脲类药物在临床上应用越来越少。目前在国内常用的磺脲类药物中，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特及格列齐特缓释片为中长效制剂，降糖作用较强，格列喹酮和格列吡嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约只有 5经肾脏排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。各种磺脲药物的药理作用特点见表。表 国内常用磺脲类药物的药理特点 药名每日剂量()服药次数(次/日)达峰时间(小时)半衰期(小时)作用时间(小时)代谢/排泄氯磺丙脲1005001273660肾
6、甲磺丁脲50030002334328612肝格列本脲1.25151326101624肝/肾格列吡嗪2.530131371224肝/肾格列吡嗪控释片 5201612724肝/肾格列喹酮1518013128肝/胆格列齐特4032012510121024肝/肾格列美脲18123591624肝/肾磺脲类药物的降糖机制1.胰腺内作用机制现已清楚，促使 细胞敏感的钾离子（）通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖（通过转运、磷酸化、氧化代谢产生）均可通过此机制刺激胰腺 细胞释放胰岛素。近年来对磺脲药物刺激胰岛 细胞分泌胰岛素的分子机制认识也在不断深入和完善，包括以下两条途径：依赖通道的途径：磺
7、脲类药物通过与 细胞膜上的磺脲类药物受体特异性结合，使通道关闭，细胞内的外流受阻，因而细胞内 浓度升高细胞膜去极化触发型电压依赖的2通道开放细胞外2内流增加使胞浆内2浓度升高刺激胰岛素分泌颗粒向细胞外分泌。这一过程可能由2钙调蛋白依赖的蛋白激酶（）介导。不依赖通道的途径：近十年来发现，磺脲类药物并不仅局限于与 细胞膜上的结合，研究中发现3标记的格列美脲和3标记的格列本脲还可与 细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种 65蛋白结合。通过对 细胞的电压钳研究还证实，磺脲类药物可不通过关闭通道而直接加强2依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲药物具有不依赖通道的促胰岛素分泌作用。 等最近阐述了其作用的分子模式
8、：分泌颗粒内值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件，胰岛素分泌颗粒膜上的型质子泵（）负责将泵入分泌颗粒内使颗粒内环境酸化，这一过程需颗粒膜上的3 氯离子通道同时将转运入颗粒内以保持电中性。磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒膜上的 65蛋白受体（）结合后，引起与之耦连的3 氯离子通道活性增加，后者与分泌颗粒膜上的协同作用，分别将细胞浆中的和转运入分泌颗粒内，使颗粒内的微环境极度酸化，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌（如图） 。图 磺脲类药物直接加强依赖的促胰岛素分泌作用模式(Diabetes 2002,51:S33-S36)2.胰腺外作用机制近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现，磺脲类药物除了对 细胞有直接刺激作用
9、外，还可使外周葡萄糖利用增加 1052（平均 29） ，但也有研究者认为，此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。总体看来，不同磺脲类药物可能具有不同程度的内在拟胰岛素作用，但大多数磺脲类药物需在较高的血药浓度时才具有此作用，因此可能并不具有实际临床意义。大量研究报道格列美脲在离体培养的脂肪细胞和肌细胞中，具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进41 的转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3 的活性，从而促进外周组织对葡萄糖的利用。格列美脲的胰外作用分子模式：格列美脲以一种不能饱和的及时间依赖的方式直接插入脂肪细胞肌细胞细胞膜上的区（ ） ，通过对结构
10、组成直接影响和或通过诱导激活进而使脂质蛋白从区脂溶性释放，进而引起特异性成分的重新分布。结果，酰化的非受体酪氨酸激酶（） ，例如59，从（一种 29的膜蛋白）分离并迁移至细胞膜的非区而被解除抑制。这些过程伴随着酪氨酸磷酸化，可进一步使59和间的相互作用失去稳定性或抑制它们重新结合。被活化的使蛋白在特定的酪氨酸残基磷酸化，进而发动代谢性的拟胰岛素信号通过3通路沿着下游的胰岛素信号级联传向脂质和糖原合成途径及4 转位装置。磺脲类药物的有效性降糖作用多项临床试验表明，磺脲类药物刺激胰岛素释放可达原有的倍左右，各种磺脲类药物降糖作用的强度有所不同，但经剂量调整后，每片磺脲药物的降糖效果基本相当。磺脲类
11、药物降糖幅度直接与起始治疗时的空腹血糖（）水平有关。对于起始治疗时、为 左右的型糖尿病患者，磺脲药物可使 降低 ，降低。磺脲类药物每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药物降糖作用呈剂量依赖性，取决于病人尚存的胰岛功能，但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应明显增加。例如普通剂型的格列吡嗪最大允许剂量可达 日；格列吡嗪控释片（最大剂量为 日）能使药物在小时内以较低浓度持续释放，可维持血药浓度 ，恰好位于格列吡嗪有效血药浓度范围内。 、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体（）或谷氨酸脱羧酶抗体（）阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。葡萄糖依赖的降糖作用磺脲类药物对胰
12、岛 细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响，即所谓的“葡萄糖依赖作用”。试验证实磺脲类药物在较低的血药浓度时，不同的血糖水平刺激胰岛素分泌的作用不同。现有资料显示，格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服次维持小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少。另外，随着对胰岛素分泌时相的深入研究发现，不论静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌，还是进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系。不幸的是，几乎所有的糖耐量受损（）和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失，以恢复胰岛素生理
13、分泌模式为目的的治疗手段可有效预防型糖尿病患者餐后血糖的波动，甚至有可能预防发展到糖尿病。现有数据显示第二代磺脲类药物中的格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌。其他作用冠心病是型糖尿病患者的主要死亡原因，型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素，因此人们也很想了解磺脲类药物是否也能改善这些危险因子。已有的大多数研究显示，磺脲类药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用，如甘油三脂（）水平下降，这种效应可能是继发于血糖下降的间接作用结果。格列吡嗪和格列齐特对凝血和纤溶系统（）的影响研究结果不尽一致，因此它们对微血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。联合用药使用磺脲
14、类药物治疗血糖控制不能达标时，可以合并使用双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物。磺脲类药失效大约的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制（ 或下降 ） ，称为磺脲类药物原发性失效。有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失，称为磺脲类药物继发性失效，每年发生率为，大约年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素。继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发性失效每年发生率约为。继发性失效的主要原因为 细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药可以降低继发性失效的发生率，如与双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用。磺脲类药物的选药原则（）可作为非肥胖型糖尿病的一线用药；（）老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；（）轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；（）病程较长，空腹血糖较高的型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片） 。磺脲类药物的安全性低血糖反应磺脲类药物的不良反应发生率低，约为
