NAs经治复发患者的治疗策略

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1、经治复发患者抗病毒治疗策略主要内容 经治复发患者的概念及现状 慢乙肝经治复发人群的特点 经治复发患者再治疗策略探讨主要内容 经治复发患者的概念及现状 慢乙肝经治复发人群的特点 经治复发患者再治疗策略探讨NAs经治复发 经治患者：广义上讲曾经接受过核苷（酸）类似 物治疗，目前仍然诊断为慢性乙肝的患者1。 NAs经治复发的概念：1. Van Bommel F, et al. Hepatology 2010; 51: 73-80 2. 陈永平, 等. 中华临床感染病杂志. 2011; 4(2): 65-68 3. 窦晓光.中华肝脏病杂志. 2011; 19(6): 405-407 4. 肝脏。201

2、1;16(1):58-59.2010版指南治疗结束时出现病毒学的应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转 ，伴有ALT或AST升高（排除由其他因素引起的ALT和AST升高）复发再治疗指征曾经接受过NAs治疗24周以上（6个月），期间由于各种原因停药， 目前HBV DNA阳性，ALT2 ULN，需再次进行抗病毒治疗2 *是否伴有ALT2ULN尚存争议，对于一些高危患者，只需HBV DNA5log10 copies/ml就应该再治3完全应答无应答HBV DNA水平(log10copies/ml)012345678抗病毒治疗 6个月不完全应答停药慢乙肝活动， 需要再次治疗时间经治复发患者（expe

3、rienced）复发（retreat）复发是各种 NAs 共同面临的问题治疗药物HBeAg 状态人群患者数NA 治疗时间停药后 随访时间病毒学 复发率LAM (100mg/d)+韩国19512个月2年55.7%-台湾285612个月12周61%加拿大华裔患者32724个月1年50%ADV （10mg/d）+73%亚裔445-150周50%-中国514542个月60个月65.5%ETV (0.5mg/d)+全球137个中心6741年24周63%-全球146个中心725948周24周52%1.Yoon SK et al. Interviology 2005:48,341-349； 2.Chein

4、RN, Liaw YF. Antivir Ther 2006;11:947-952 3. Fung SK, et al. J Viral Hepat 2004;11:432-438. 4.Wu IC, et al. Clin Infect Dis 2008;47:1305-1311. 5. Ha M, et al. Arch Virol. 2011; Nov 15. Epub ahead of print 6.Gish RG, et al. Gastroenterology, 2007, 133(5):1437-44. 7.Lai CL, et al. N Engl J Med,2006, 3

5、54: 1011-20.主要内容 经治复发患者的概念及现状 慢乙肝经治复发人群的特点 经治复发患者再治疗策略探讨LAM治疗无应答者的患者准种复杂度和多样性升高在基线水平，应答者和无应答者的准种复杂性和多样性无显著差异 (p0.05) 治疗4周时，无应答者的准种复杂性和多样性明显高于应答者(pHBV DNA300cp/mln=20ETV治疗应答不佳患者准种复杂度升高即使24周HBV DNA转阴，4周准种复杂度增加 的患者长期治疗疗效差Chen L, et al. J Hepatology 2009; 50: 895-905.Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;44:7

6、03-712.LAM耐药序贯ETV治疗,导致多重耐药序贯治疗后继发突变类型的比例图LAM经治耐药患者序贯ETV治疗诱导 多重耐药准种成为优势株群导致病毒反弹刘霖，王宇明等， 中华肝脏病杂志 2010，6月，18（6）：423427经治复发患者准种的复杂度增加， 再治的难度加大抗病毒药物导致准种改变和/或耐药株产生，影响 后续治疗疗 NAs（LAM/ETV etc.）治疗应答不理想及病毒学突破者的准种 复杂度增高1-3 已经存在多个耐药位点准种的情况下换药治疗，可在药物选择 性压力下快速发生多重耐药41.Chen L, et al. Journal of Hepatology , 2009, 5

7、0: 895-905. 2.Liu F, et al. Gut, 2011 on line first. 3.Rodriguez-Frias F, et al. AASLD 2009 Abstract 447. 4.Baldick CJ, et al. Journal of Hepatology, 2008, 48: 895-902. 小结主要内容 经治复发患者的概念及现状 慢乙肝经治复发人群的特点 经治复发患者再治疗策略探讨NAs经治复发患者的再治策略联合治疗 NA+NA NA+IFN病毒学血清学应答好 预防耐药 安全性好 患者经济负担小 循证医学证据充分避免单药序贯！基因型耐药研究结果 1

8、92周ETV耐药率组3(47%)*组2(18%)*组1(0%)（与组1相比， *P=0.004;*P=0.028 ）LAM经治患者无论是否耐药， 换药ETV耐药风险高1.Lee JH, et al. Hepatology. 2011;54(S1):1042A. Abstract 1435.组1 组2 组3治疗时间（周）组1：NA-nave 患者（n=81），接受ETV 0.5 mg/d 组2：LAM经治无LAM耐药患者（n=31），接受ETV 0.5 mg/d 组3：LAM 耐药患者（n=62），接受ETV 1.0 mg/d 中位治疗时间164周1. 00. 80. 60. 40. 20 24

9、 48 72 98 128 144 188 192 P=0.203P=0.004P=0.028LAM经治换用ETV临床评估无论是否存在LAM耐药，以ETV换药治疗LAM经治患 者，其耐药发生率均高于初治患者临床医生应用ETV单药换药治疗LAM经治患者时必须 谨慎Lee JH, et al. AASLD 2011 Abstract 1435. LAM经治患 者，即使无 LAM耐药换用ETV换 药治疗病毒学突破 风险增加ETV耐药增加ADV经治患者换用ETV治疗 疗效不理想u14例经ADV治疗12个月后HBV DNA5log10copies/ml的CHB患者， 换用ETV 1mg换药治疗，随访中位

10、数15个月 uETV治疗期间HBV DNA水平下降缓慢 u仅1例无LAM经治史的患者HBV DNA检测不到 uHBeAg检测不到患者数为0Reijnders JGP, et al.Journal of Hepatology, 2009, 50: 674683.有LAM治疗史的ADV经治患者换药 ETV治疗 疗效降低，耐药增加(n=104) (n=12)Reijnders J, et al, J Hepatology 2010(52): 493-500(n=24)对于ADV经治的患者使用ETV再治 曾经无LAM经治的患者疗效不降低 曾经伴有LAM经治的患者疗效降低，耐药增加小结 无论是否存在LA

11、M耐药，ETV单药换药治疗LAM经治 患者的耐药发生率均显著高于初治患者 部分ADV经治患者换用ETV疗效不理想 临床医生对NAs经治患者换用ETV单药换药治疗时应 谨慎LAM经治患者加用ADV联合治疗 疗效佳，耐药低 中国120例LAM耐药患者，四种方案比较uLAM经治患者120例，治疗144周，随机分四组 A组：换ADV; B组：先联合 LAM12 周，后改为ADV单药; C组：LAM+ADV 联合; D组：换ETV 1mg u联合组基因型耐药发生率最低，病毒学应答最好，与其他组均有统计学差异邱源旺等肝脏 2011 P0.05P0.05患者比例（%）ADV经治患者加用LAM联合治疗 有效抑

12、制病毒复制u 31例未获得病毒学阴转的ADV经治患者 u 加用LAM联合治疗24周, 所有患者在LAM联合治疗时无基因突变 u联合治疗12周和24周，HBV DNA水平平均分别下降1.27和2.03log10 拷 贝/ml; 病毒学应答率（HBV DNA103拷贝/ml）分别为6.5%和35.5%5.9610511042103Wang LC, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2010, 17: 178184.ADV经治患者加用LAM联合治疗 提高生化学和血清学应答率且无耐药发生 24周时，100%生化学应答，34.5%获血清学应答 治疗过程中未发现LAM、

13、ADV耐药突变Wang LC, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2010, 17: 178184.生化学应答=ALT复常；血清学应答=HBeAg消失(伴随或不伴随HBeAb出现)LAM、ETV经治且耐药患者，采用ETV与 ADV联合治疗可有效抑制病毒复制 12例CHB患者LAM序贯ETV治疗，对LAM和ETV耐药 ETV与ADV联合治疗18个月 治疗过程中未发生病毒突破治疗时间Jung Won Jeon, Dig Dis Sci. (2011) 患者数疗程 （中位数）安全性结果中国研究1202年无肌酐升高英国研究33430个月未出现肾毒性Vassiliad

14、is TG，201014553个月无肌酐升高Li HZ，200921073年无严重不良事件Chen EQ, 200932131550个月肌酐清除率降低1%Lampertico. P ,2008414560个月血肌酐与基线无差异Pan HY, 200859648个月无不良反应大量循证医学证据表明： LAM+ADV联合治疗安全性良好1.Vassiliadis TG, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2010 Jan;25(1):54- 602. 2.Li HZ,etc. J Clin Hepatol，2009. 12(4):265-267. 3.Chen EQ, et al. Virol J. 2009 Oct 9;6:163. 4.Lampertico. P, AASLD 2008. Abstract 906 5.Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract 217小结 LAM或ADV经治复发患者，联合治疗能有效提高疗效，降低耐药风险 LdT和ETV经治复发再治目前缺乏数据LdT经治复发再治疗策略可参考LAMETV经治复发再治，联合治疗是一种选择总结 我国经治人群庞大，值得关注 NAs经治复发再治时应避免单药换药治疗 联合治疗是NAs经治复发患者的更好选择方案 如条件允许，联合IFN也是经治复发患者的可选方案