南华大学药物化学-消化系统药物

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1、1药 物 化 学 Medicinal Chemistry2第五章 消化系统药物Digestive System Agents第一节 抗溃疡药第二节 镇吐药第三节 促动力药 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物根据临床治疗目的：3掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称 、理化性质、体内代谢及用途、理化性质、体内代谢及用途熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制 熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途了解西咪替丁的合成路线了解西咪替丁的合成路线学习要求:第一节 抗溃疡药 (Anti-ulcer Agents)4

2、发病原因：消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由 胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜 抵抗力下降，或两者兼而有之。抗溃疡药是针对溃疡发生的原因，减少胃酸 的分泌或保护胃黏膜来起作用的。5根据胃酸分泌机制：抑制攻击因子的药物:中和过量胃酸的抗酸药抑制胃酸分泌的抗胆碱能药H2-受体拮抗剂-西咪替丁抗胃泌素药质子泵抑制剂-奥美拉唑加强保护因子的药物:粘膜保护药6各类抗胃溃疡药物一、抗酸药7各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂8各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫糖铝9各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物 长

3、期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃 疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡10电镜下幽门螺杆菌 11幽门螺旋杆菌这一重大发现是现 代消化疾病研究领域中的里程碑 事件 澳大利亚科学家Marshall和 Warren获得2005年度诺贝尔医 学奖12抗微生物药物13胃壁细胞分泌胃酸的过程与药物作用示意图 ：ss141.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底边膜上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细胞内向细胞顶端传递。 3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，

4、原位于管状泡处的胃质子泵（H+/K+-ATP酶）移至分泌性胃管，将H+从胞质泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的K+交换，H+与从顶端膜转运至胃腔的Cl-形成盐酸。胃壁细胞分泌胃酸的过程：15组胺刺激增加的第二信使cAMP的作用比 由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的 作用大得多，故组胺H2受体拮抗剂抑制胃 酸生成的作用远大于抗胃泌素药。H+/K+-ATP酶（胃质子泵）作为胃酸分泌 的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活 性，故可以完全阻断任何刺激引起的胃酸 分泌。16H2-受体拮抗剂咪唑类（第一代）：呋喃类（第二代） ：噻唑类（第三代） ：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁 尼扎替丁一、 H2-受体拮抗剂17法

5、莫替丁尼扎替丁NHSCH3 CH3NONH CH3NO2雷尼替丁呋喃类噻唑类咪唑类西咪替丁18结构与命名 N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪 唑- 4-基)-甲基硫代-乙基-N- 氰基胍代表药物西咪替丁19发现组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分 泌的生理调节20抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用21H1受体和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型 H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关22开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学 家Black博士为首的 研究小组,开

6、始H2受 体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌 的药物抗胃溃疡23组胺的结构改造从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸 分泌的作用不变部分可变部分2425发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物 发现N胍基组胺有抗H2受体作 用 证实了设想26第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫 脲 拮抗作用较N胍基组胺强100 倍，且选择性好 口服无效27动态构效分析方法28咪丁硫脲的结构分析组胺 1，4互变异构体（近80%） 阳离子只占少部分（约3%）29咪丁硫脲的结构分析咪丁硫脲 阳离子(分子数为40%) 1，4互变异构体最少 两者占优势的质点各不相同30研

7、究方向假设： 如果拮抗剂的优势质点与组胺的 相同，则拮抗作用可能增强 1，4互变异构体为组胺的优势 质点 明确研究方向 通过基的变化，增加1，4互 变异构体的量31甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子 形成吸电子的含硫四原子链 环的5 位接上的甲基 使环上电子云密度增加32甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构 体占优势体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8 -9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素 引起的胃酸分泌作用，强5倍 活性和安全性都达到临床试验的要 求33甲硫咪脲在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止34西咪替丁 用电子等排体胍的取代物替换 硫脲基 在胍的亚氨基氮上引

8、入氰基减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和 副作用都符合临床要求35西咪替丁第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市36与原有治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意37西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额 超过十亿美元的药物H2-受体拮抗剂西咪替丁的发 现是合理药物设计的经典实例3839诺贝尔奖摘录However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. Wh

9、ile drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.40西咪替丁Cimetidine第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世很快就成 为治疗溃疡病的首选药物。西咪替丁的主要结构分为三部分：咪唑环，含硫原子链和取代胍基由于具有氰基，

10、可导致水解，使西咪替丁不稳定。41性质 ：呈弱碱性，稀矿酸中溶解氰基在盐酸中水解生成胍Cu2+结合生成兰灰色沉淀（可与一般胍类 化合物区别）经灼热，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑 色 （大部分H2-受体拮抗剂都含有带硫的四原子 链，均可以采用有机破坏后鉴别硫原子的方法 进行鉴别）。42临床应用治疗活动性十二指肠溃疡，预 防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预 防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持 治疗 可用于增强免疫功能43西咪替丁的咪唑环与P450酶结合 可降低药酶活性，为该酶的抑制剂 ，可能影响许多药物的代谢速率， 合并用药时需加注意。44合成路线45代表药物-雷尼替丁

11、 Ranitidine结构特点：呋喃环代替了咪唑环第二个上市的H2-受体拮抗剂46意义： Ranitidine的问世突破了曾一度认定的咪唑环 是该类药物与H2-受体识别的必要结构这一假 定。优点： 1.高效，速效，长效。 2.副作用小，无抗雄性激素作用。47结构与命名N-甲基-N-2- 5-（二甲氨 甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基 -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐48理化性质1，碱性 2，水解性 3，鉴别49碱性pKa(HB+) 6.8 在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠 液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 用高氯酸的非水滴定来测含量50鉴别反应胍基的鉴别: ( 硫酸铜氨水 ) 含硫化合物

12、的鉴别：醋酸铅试 纸51体内代谢 口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% 药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除40-50% 52发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西 咪替丁的研究 开发公司的me-too H2受体拮 抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能 成功53发现选择呋喃环，并用环外的二甲 氨基以使其有类似咪唑环的硷 性 终于得到了成功54作用用于治疗十二指肠溃疡，良性 胃溃疡，术后溃疡，返流性食 管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及 十二指肠溃疡疗效高 速效和长效55副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小56构效关系：1 2 3 NHSCH3 CH3N

13、ONH CH3NO2碱性芳杂环或 碱性基团取代 的芳杂环中间为易绕曲 的四原子链平面的“脒 脲基团”57二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor 58质子泵：H+/K+-ATP酶作用特点： 1、作用最强。 2、选择性强，副作用小。.研究工作：吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑59H+K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此H+K+-ATP酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、

14、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用小 。质子泵抑制剂60药物发展61代表药物：奥美拉唑 Omeprazole结构特点：苯并咪唑 吡啶环 亚磺酰基，S有旋光性62理化性质：1.弱碱性2.弱酸性3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。63质子泵抑制剂的特点1、作用面广 2、作用最强 3、作用专一，选择性高，副 作用较小64奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中 在苯并咪唑类的衍生物中65结构与命名(R, S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基- 3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧 硫基) 苯并咪唑66结构特点苯并咪唑吡啶环联结的亚磺酰基67理化性质弱酸弱碱性 水溶液

15、中不稳定 对强酸不稳定应低温避光保存68制剂一般作成肠溶胶囊（奥美拉唑遇酸不稳定）69临床应用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃 疡，术后溃疡，返流性食管炎 等 较西咪替丁强5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效70特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈 率高、速度快、不良反应少。 自1997年，销售额在世界抗溃 疡药物市场中跃居首位71质子泵抑制剂的缺点 不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦 反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的 增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂72已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾 离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。 由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole 类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称 为可逆的质子泵抑制剂。73可逆的质子泵抑制剂的研发：H+/K+-ATP酶上的钾离子部位有两个： 1.与钾离子结合而活化的部位（钾离子高亲和性部位） 2.与氢离子交换而输出钾离子的部位（钾离子低亲和性部位）SCH32651SK&F9606774图 54 奥美拉唑 Omeprazole的生物转化 及与H+/K+-