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1、抗菌药合理应用的难点和 点评复旦大学 华山医院 传染病科 抗生素研究所 张永信不规范应用抗菌药危害浪费卫生资源，影响疗效 增加不良反应发生 加快细菌耐药性产生指导原则的基本内 容 抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药（内、外科） 针对病原选择疗效好、安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效 浓度、安全的品种 科学地给药途径、剂量、次数、疗程、联合用药 特殊（生理、病理状态）人群的用药 落实药事管理措施卫生部已做的具体而细致的工 作 2004年颁布抗菌药物临床应用指导原则（以下称“指导 原则”）在全国实施 把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容 建立和加强
2、了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料 提供临床参考 通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医疗机构相关工 作 组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师 进行全面系列的专业培训 出台医疗机构药事管理暂行规定，处方管理办法（试 行）等相关文件 卫生部办公厅发布200848号 200938号通知，进一步加强 抗菌药物临床应用的管理。2010年推行临床合理用药点评。 2011年加强对抗菌药物合理应用严格管理力度1.1.治疗性应用抗菌药适应证细菌性感染细菌性感染真菌、分枝杆菌、支原体、真菌、分枝杆菌、支原体、 衣原体、螺旋体、立克次体衣原体、螺旋体、立克次体 、原虫感染、原虫感染 排
3、除非感染的发热性疾 病非感染性疾病特点 血液病、实体肿瘤、结缔组织病、变态反应、神经源性发热、 组织坏死、大的手术或创伤、甲亢等可有发热最初被误诊为感 染性疾病。经抗感染治疗后体温不退，就造成感染难以控制的 假相 往往缺乏明确的感染部位；毒性症状不严重，畏寒特别是寒战 不明显，发热与全身一般状况不相称，投用消炎退热剂或肾上 腺皮质激素类药物能退热；除血液疾病外，血常规白细胞计数 和中性粒细胞比例往往不高；正规予抗感染治疗无效;经实验室 辅助检查有其它阳性结果，如：血液病患者骨髓检查异常,结缔 组织疾病患者自身免疫指标异常,实体肿瘤患者影像学检查有异 常发现等细菌感染性疾病特点 细菌等微生物所致
4、的感染性疾病除不同程度发 热外,常有以下特点: 有相应感染部位的感染表现 毒性症状 常规检查中,大多数病例血常规白细胞计数和 中性粒细胞比例明显升高。病情极为严重、全 身毒性症状明显,如大多革兰阴性杆菌感染,其白 细胞计数及中性粒细胞比例反而下降 抗菌治疗特别是选用了针对致病原的抗菌药 或广谱抗菌药治疗后,有一定疗效。若用药方案 不当,病情则恶化。经换药、正规抗感染治疗多 少奏效1.2.内科预防用药适应 证 一或二种特定菌引起的感染，可能有 效 一段时间内发生的感染，可能有效 原发病可治愈或可缓解，可能有效免疫缺陷者一旦出现感染征兆，留相 关标本送培养同时经验治疗预防用药风风湿热热复发发 流脑
5、脑结结核病新生儿淋菌 、衣原体眼 炎卡氏肺孢孢子 菌感染百日咳新生儿B溶血 链链疟疟疾甲、乙型流感 流行易感者器官移植 防乙肝HIV母婴传婴传 播 HIV接触者上海实施细则 1.3.外科预防用药一般不用药一般不用药 特定情况 特定情况 可用药（可用药（污染机会多、污染机会多、 重要脏器或异物植入术重要脏器或异物植入术 、高龄、免疫缺陷）、高龄、免疫缺陷） 清洁污染手术 污染手术 清洁手术 针对切口感染清洁手术 针对切口感染针对性规范用药 手术部位感染或 术后全身感染 常见手术预防用抗菌药物表手术术部位抗菌药药物选择选择 头颈头颈 外科手术术第一代头孢头孢 菌素 经经口咽部粘膜切口的大手术术第一
6、代头孢头孢 菌素甲硝唑唑 心脏脏手术术第一、二代头孢头孢 菌素 神经经外科手术术第一、二代头孢头孢 菌素，头孢头孢 曲松 血管外科手术术第一代头孢头孢 菌素 乳房手术术第一代头孢头孢 菌素 腹外疝手术术第一代头孢头孢 菌素 应应用植入物或假体的手术术第一、二代头孢头孢 菌素 骨科手术术（包括用螺钉钉、钢钢 板、金属、关节节置换换）第一、二代头孢头孢 菌素胸外科手术术（食管、肺）第一、二代头孢头孢 菌素常见手术预防用抗菌药物表手术术部位抗菌药药物选择选择 胃十二指肠肠手术术第二代头孢头孢 菌素胆道手术术第二代头孢头孢 菌素，有反复感染史者可 选头孢选头孢 曲松，头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦 阑阑尾
7、手术术第二代头孢头孢 菌素或头孢噻肟头孢噻肟 ;甲硝 唑唑 结结、直肠肠手术术第二代头孢头孢 菌素或头孢头孢 曲松或头孢头孢 噻噻 肟肟;甲硝唑唑 泌尿外科手术术第二代头孢头孢 菌素;环环丙沙星妇产妇产 科手术术第二代头孢头孢 菌素或头孢头孢 曲松或头孢头孢 噻噻 肟肟;甲硝唑唑 注意：对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素;如果进行异物 植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换 等），且耐甲氧西林葡萄球菌发生率高，可选用万古霉素预防感染。围手术期预防用药 大系列的临床验证证实: 术前（224小时）给药，其手术感染率 为3.8 术后（324小时）、术中（开始手术0 3
8、小时）给药的手术感染率分别为3.3 和1.4 而术前2小时内给药的感染率仅为0.6 反映术前2小时内给药的预防效果最好， 因此作为围手术期预防用药的规范严格控制氟喹诺酮类临床应 用进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临 床应用床应用指征指征，控制临床应用，控制临床应用品种数量品种数量经验性治疗可用于经验性治疗可用于肠道感染肠道感染、社区获得性呼吸道感染社区获得性呼吸道感染和和 社区获得性泌尿系统感染社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病，其他感染性疾病治疗要在病 情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌情和条件许可的情况下，逐
9、步实现参照致病菌药敏药敏试验试验 结果或本地区细菌耐药结果或本地区细菌耐药监测结果监测结果选用该类药物选用该类药物应严格控制作为外科围手术期预防用药应严格控制作为外科围手术期预防用药对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选 ，使用中密切关注安全性问题，使用中密切关注安全性问题2.尽早确立致病原 针对 用药 规范培养，测药敏，结合临床评价 根据临床特点 判断病原种类 危重感染先经验用药病原诊断 12.1 . 收集标本送培养测药敏 规范 必要时涂片染色 标准化微生物实验室 痰培养清洁漱口后取清晨深部痰 以清洁无菌器皿收痰 涂片见炎症细胞为主，
10、方做培养 痰经生理盐水冲洗等处理 及时作定量培养 取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养 重复培养其结果一致，常视为致病菌，而反复变 化的结果，多为污染菌或寄殖菌血培养畏寒、寒颤时，或高热前 选择不同部位的静脉 间隔抽血2-3次 抽血量足 成人10ml以上 床边直接接种 培养基加中和血液杀菌因子物质和 抗菌药裂介、拮抗剂 或直接选用商售的血培养瓶 必要时抽骨髓培养 血培养1-2天 后发现培养液混浊，可先涂片染色直接涂片痰涂片见抗酸染色阳性杆菌 脑脊液或瘀斑刺破液涂片 脑脊液加墨汁混合后镜检 白喉患者咽部假膜涂片 免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检 药敏测定的原理 测定抗菌药物在体外对病
11、原微生物有无抑 制作用的方法，称为药物敏感试验（药敏 ） MIC最低抑菌浓度：在体外抑制一定比例 细菌生长所需要的最小的抗菌药物浓度， 通常以MIC,MIC50和MIC90来表示 MBC最低杀菌浓度：在体外杀灭一定比例 细菌所需要的最小的抗生素浓度，通常以 MBC,MBC50和MBC90来表示药敏测定的意义目的 帮助临床医师选择最合适的抗菌药物 进行细菌耐药性监测 为抗菌药物的管理和新药的开发研究提供参考 以下情况不需要做药敏测定 已知某些抗菌药物对某种细菌有良好的抗菌作用，而且很少有耐药菌株 存在，例如溶血性链球菌和脑膜炎球菌 可能是污染菌而不是引起发病的真正病原菌 对一些营养要求较高，不易
12、生长的细菌，一般也不做常规药敏测定，例 如淋球菌和流感杆菌 临床实验室标准化协会（CLSI， 以前称NCCLS）国际性的、学科间的、非盈利性的、制定标准的教育组织 促使人们对标准和指南达成共识并促进其在医疗保健系统内的应用 在为临床试验与相关的医疗问题制定标准与指南时，CLSI 实施了它所 特有的达成一致的过程，因而得到全世界的认可 现国内的药敏检测也采用此标准常用的药敏测定方法 稀释法 优点：可以精确测得药物最低抑菌浓度MIC 扩散法（纸片法） 操作较简单，所费材料、人力和时间都较少， 临床使用最广泛 E test在琼脂扩散法的基础上改良而成 主要用于营养要求高、生长缓慢或需特殊培养 条件的
13、病原菌的药敏检测，但价格较高为其缺点 自动化药敏测定仪 快速，重复性好，节省人力，价格昂贵纸片法药敏试验通常临床上测定某细菌对某抗菌药物的 敏感状况（即药敏试验）采用纸片法。将含 有规定量的某抗菌药物纸片贴在涂布规定浓 度的某细菌的琼脂平皿上，过夜培养后，依 据纸片外周的抑菌圈大小判定某细菌对某抗 菌药物的敏感性（敏感、中度敏感、耐药） 。纸片法药敏必须设立标准菌株作对照，以 判断试验结果的可靠性，该法得不到最低抑 菌浓度MIC数据 纸片法药敏 含有抗 菌药物 的纸片 纸片周 围出现 抑菌圈 平板表 面涂布 测试菌E-试验 原理：基本同扩散法，浓度呈连续梯度 的抗菌药物从塑料纸条中向药敏琼脂中
14、 扩散，在试条周围检测菌的生长被抑制 ，从而形成透明的抑菌圈 E-test综合了稀释法和扩散法的原理和特 点，直接定量测出药物对测试菌的最低 抑菌浓度（MIC）E-试验E-试验 菌液，药敏平板同K-B法 E-Test条宽5mm，长60mm 150mm平皿贴6条 90mm平皿贴1条药敏判断标准及临床意 义 高度敏感(S)常规剂量用药时达到的平均血药浓度超过对细菌 MIC的5倍以上 中度敏感(I)常规用药时达到的平均血药浓度相当于或略高于 对细菌的MIC。对于毒性较小的药物，可适当加大 剂量仍可望获得临床疗效 耐药(R) 药物对某一细菌的MIC高于治疗剂量药物在血或 体液内可能达到的浓度； 或细菌能产生灭活抗菌药 物的酶，则不论其MIC值大小如何，仍应判定该菌 为耐药（如产青霉素酶的金葡菌对青霉素耐药）药敏判断标准及临床意 义 药敏试验主要反映常规剂量下达到 的血药浓度能否抑制/杀灭致病菌(测 试菌),并不能反映对所有器官、组织 感染的疗效 药敏结果与临床疗效的符合率约 80%
