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1、验证总计划的验证总计划的编写编写与与验证验证状态的维护状态的维护2 2011.11 011.11 王彦忠王彦忠022-24700975 022-24700975 本部分主要从以下方面进行介绍：1. 法规对验证总计划和验证状态维护的要求；2. 验证总计划的编写； 3. 验证状态的维护方法；一、法规的要求第七章 确认与验证：第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和 检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的 生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操 作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素 ，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生 产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺
2、、检 验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。 必要时，还应当经药品监督管理部门批准。10版GMP第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行 为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回 顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产 工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其 能够达到预期结果。 第一百四十五条 企业应当制定验证总计划， 以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件 中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检 验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能 够保持持续稳定。10版GMP附录15：确认和验证 验证的计划： 2. 所有的验证活动都应事先计划。验证关
3、键 要素都应在验证总计划或同类文件中详细说 明。 3. 验证总计划应是简明扼要的纲领性文件。 4. 验证总计划至少应包括以下信息： 验证方针； 验证活动组织结构； 待验证设施、系统、设备和工艺的概述；欧盟GMP（WHO 附录4）4. 验证总计划至少应包括以下信息： 文件格式：包括验证方案和验证报告的格 式； 计划和日程安排； 变更控制； 所采用的参考文献。5. 若是大项目，可能有必要分别制定单独的 验证总计划。欧盟GMP（WHO 附录4）二、验证总计划的编写 强调企业必须进行药品生产验证； 强调验证必须有组织、有方案、按照程序 开展； 对验证的检查侧重放在验证方案、原始验 证记录和数据上；对在
4、验证上弄虚作假，将判定该验证资料无 效； 对公用系统、关键设备分别进行逐一验 证。其中空调系统、工艺用水系统、过滤系 统、清洗消毒效果、灭菌设备的验证是检查 的重点。GMP检查对验证的要求：验证组织及职责： 对于制药企业来讲，验证 是一项经常性的工作且对 验证人员的专业知识有很 高的要求，所以建议成立 专管部门并且由专人进行 管理，通常验证管理部门 隶属于质量部，下图是某 企业验证部门的组织结构 图：验证组织及职责： 验证组织及职责： 对于一个全新的制药企业或车间，或者一 个大型的技术改造项目，则有大量的验证 工作需在较短时间内完成，那么就需要成 立一个临时的验证组织机构，该组织机构 通常呈矩
5、阵式结构 验证组织及职责： 通常验证部门的职责包括但不限于： 验证管理和操作规程的制订和修订； 变更控制的审核； 验证计划、验证方案的制订和监督实施； 参加企业新建和改建项目的验证以及新产 品生产工艺的验证； 企业验证总计划的制订、修订和执行情况 的监督。验证组织及职责： 验证文件的管理由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验 证文件，必须按照企业文件的管理规程进行 管理（包括文件的生效、借阅、复印、报废 等）。工厂验证文件结构：验证总计划（SVMP）：每个企业必须有验证总计划，该文件是指导 企业进行验证的纲领性文件，企业的最高领 导层和质量受权人需要批准该文件，而且该 文件必须定期更新以反映
6、该企业最新的验证 状况。通常验证总计划包括但不限于以下信 息： 验证必须遵循的指导方针与指南； 详细说明验证活动中相关部门的职责； 概述企业所有的验证活动； 项目进度计划。 通常验证总计划的内容包括但不限于以下内容： 作者和批准人 验证总计划通常由验证部门负责起草，并且必须确保 起草人对公司的验证流程、业务运行和企业的发展相 当熟悉，如果有多名作者时，需要确定该文件的第一 作者；批准人通常包括各个职能部门和质量部的负责 人，并且最后应该有工厂负责人进行最终批准。 质量负责人的批准用以确保文件的内容必须符合法规 和企业的要求。各个职能部门和工厂负责人的批准用 以确保工厂能够提供足够的资源进行验证
7、。验证总计划的内容： 目的； 验证的方法和指导； 列出工厂进行各种验证活动时需要遵守的SOP， 使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证 的方法和接受标准。 责任； 验证项目的时间表和进度；验证总计划的内容： 上版验证总计划中已完成的验证项目； 上版验证总计划中已暂停或取消的验证项目； 验证总计划的修订历史。验证总计划的内容：企业验证文件结构：公司验证政策一般验证程序验证主计划开发报告，设备和设施的确认，分析方法验证等验证方案/报告培训，生产工艺开发三、验证状态的维护验证状态的维护对于设备、工艺或系统始终处 于“验证的”和“受控的”状态是非常关键的 ，也是GMP所要求的。验证状态通常通过：
8、变更控制； 验证回顾报告（或者产品质量回顾分析） 再验证 来维护。验证状态的维护：只有对变更进行控制并文件化，才能保证一个系 统验证状态的维持。当一个变更影响多个系统时 ，需要提起此变更来说明其产生的相关联的变 化。例如：对某一工艺引入自动过滤步骤，可能 需要新设备引进的变更、生产工艺的变更以及计 算机控制系统的变更。对于已验证系统发生的所有变更都必须进行回顾 ，在变更实施前必须确定其对验证状态的潜在影 响。变更控制：将基于以下因素确定的回顾验证周期规定在回顾 验证的SOP中，并且按照预定的周期定期对验证 状态进行回顾，制定回顾验证报告。 待回顾系统的重要性； 待回顾系统的变更数目； 待回顾系
9、统相关法规的变更情况； 待回顾系统相关偏差数目或偏差的严重 性。 验证回顾报告：通常按照以下流程制定验证回顾报告：（1）建立回顾团队设备责任人负责组建验证回顾团队，验证回顾 团队中至少包括系统的支持人员、验证人员和用 户。 （2）回顾数据的整理验证回顾报告：验证回顾报告：除了上表中需要回顾的数据外，计算机系统需 额外考虑以下内容： 硬件和软件的配置管理； 系统登记注册表； 数据安全； 权限管理； 灾难恢复。验证回顾报告：（3） 回顾验证的方法由指定的验证人员领导回顾团队，将对以上提供 的数据进行分析。分析过程中应注意以下方面： 变更控制 评估系统变更的类型，并紧密关注与GMP有关 的变更。注意
10、不同类型变更的数量，以判断是否 显示某种趋势。如果有大量变更发生，或显示出 某种趋势，应考虑确定变更的根源，以及解决方 法和是否需要再验证。 验证回顾报告： 偏差 评估系统偏差的类型，注意不同类型偏差的数量 ，以判断是否显示某种经常性的趋势。核实所有 的偏差都已经关闭，相应的整改措施也已完成。 如果有大量偏差发生，或有某种趋势，则应考虑 确定偏差的根源，以及解决方法和是否需要再验 证。 验证文件 整理回顾期间生效的所有验证文件。验证回顾报告： 标准操作规程 回顾相关的标准操作规程来确定其使用范围是否 符合验证过的范围，相关的规程是否能符合现有 的设备操作，若不符合，加入整改措施进行修改 并确定
11、是否需要再验证。 上次回顾验证报告中未完成的项目 验证回顾报告：（4）验证回顾的结论 在回顾验证完成后，验证回顾团队将分析所有发 现的问题，对需要的整改措施及相应的整改计划 达成一致意见。验证人员须对系统的验证状态作 出明确的结论，如果有重大问题，表明系统的验 证状态不符合要求，则需进行风险评估，并根据 评估结果给出适当的建议（包括再验证），以重 现系统的验证状态。验证回顾报告：再验证系指某一工艺、设备或物料等经过验证 并在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证 状态没有发生飘移而进行的重新验证。再验证 通常分为下述三种类型： 药监部门或法规要求的强制性再验证； 发生变更时的“改变”性再验证； 每隔一段时间进行的“定期”再验证。 再验证：Q&A?谢 谢
