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1、毒理学基础毒理学基础第五章第五章 外源化学物毒性作用的影响因素外源化学物毒性作用的影响因素第五章 外源化学物毒性作用 的影响因素第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 环境因素 第四节 化学物的联合作用外源化学物毒性作用的影响因素 化学物因素 机体因素 化学物与机体所处的环境条件 化学物的联合作用认识外源化学物毒性作用影响因素的意义 ： 有利于安全性评价 有利于毒理学学研究设计及其资料评估第一节 化学物因素一、化学结构 化学物的化学结构决定了将会发生的代 谢转化类型，可能参与和干扰的生化过 程，从而决定它的毒性作用的性质和大 小。 （一）取代基的影响： 1、苯及苯的衍生物：苯具有麻醉作用
2、和抑制造血功能的作用，当苯环 中的氢被甲基取代后(成为甲苯或二甲苯)，抑制造血 功能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取代 后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基(硝基苯) 或卤素取代(卤代苯)后，具有肝毒性。 2、卤代烷烃类：烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的 毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如 CCl4CHCl3CH2C12CH3Cl。 （二）异构体和立体构型： 1、基团的位置：如带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位邻位间位分子对称的不对称的 2、手征性：化学物的同分异构体存在受性征，对于生物 转运和生物转化都有一定的影响，从而影响 毒性。如S（-）反应停致畸性比R（+）反应
3、停强。（三） 同系物的炭原子数和结构的影响： 饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓 度时引起单纯窒息作用； 从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂 溶性随着碳原子数的增多而增加，超过9个碳原子后 ，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少。 -氟羧酸的比较毒性研究表明：其碳原子数是奇 数的毒性大，偶数的毒性小。 而一般碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构 体，成环化合物毒性大于不成环化合物。如直链烷 烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷异庚烷，正 己烷新己烷；环烷烃的麻醉作用开链烃：环戊烷 戊烷。 （四）分子饱和度： 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒 性增加，如： 乙烷的毒性1的部分存在各自
4、不同的等位基因形式，它们的基因产物 的结构和活性有所不同。三、机体其他因素对毒性作用易感性的影 响 机体的健康状况、免疫状态、年龄、 性别、营养状况、生活方式等因素对于 毒作用的敏感性可以产生不同程度的影 响。（一）健康状况： 一些遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关系。 当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物 作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会 加剧或加速毒作用的出现。例如严重肝炎与肝硬化 的病人肝细胞P-450含量下降50。 免疫状态过低或过高都可能带来不良的后果。 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影 响药物代谢和分布。如过度的噪声引起的应激，可 增加芳香族的羟基化作用
5、。（二）年龄： 年龄不同对外源化合物毒性的敏感性 不同。（三）性别： 一般雄性代谢化合物比雌性更快速； 排泄的性别差异； 性别差异受激素和遗传因素的影响。（四）营养条件： 动物的营养状态公认对药物代谢、分 布和毒性有重要的影响。 （五）动物笼养形式： 动物笼养的形式、每笼装的动物数、 垫料和其他因素也能影响某些化学物的 毒性。如大鼠为群居性动物，单独笼养 会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。 第五章 外源化学物毒性作用 的影响因素第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 环境因素 第四节 化学物的联合作用第三节 环境因素一、气象条件 （一）温度： 环境温度的改变可引起不同程度的生理、 生化系
6、统和内环境稳定系统的改变，如改变 通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学 物的吸收、代谢、毒性。 一般在正常生理状况下，高温引起动物皮 肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液 分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和 经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道 吸收减少，随汗液排出增加，经尿液排出减 少。（二）气湿： 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易 散热，增加机体体温调节的负荷。高气 湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角 质层的水合作用增加，进一步增加经皮 吸收的化学物的吸收速度，并因化学物 易粘附于皮肤表面而延长接触时间。 （三）气压： 一般变化不大。气压增加往往影响大 气污染物的浓度，气压降低可
7、以因降低 氧分压而增加CO的毒性。二、季节或昼夜节律 生物体的许多功能活动常有周期性的波动 。如24h的（昼夜节律）或更长周期（季节节 律）的波动。 化学物的毒性可因每日给药的时间或给药 的季节不同而有差异。 在卫生毒理实际工作中，尤其是进行慢性 和亚慢性染毒时，每日的染毒时间应固定一 致，以防止出现时间毒性影响。第五章 外源化学物毒性作用 的影响因素第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 环境因素 第四节 化学物的联合作用第四节 化学物的联合作用联合作用： 同时或先后接触两种或两种以上外源 化学物对机体产生的毒性效应被称为联 合作用。（一）非交互作用 1、相加作用（addition j
8、oint action）：1+1=2 指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用 于相同的靶，仅仅它们的效力不同。它们对机体产 生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应 的算术总和。例如，大部分刺激性气体引起的呼吸 道刺激作用；或同分异构物或结构类似物如：PCBs 和二嗯英的联合毒性，多呈相加作用。 相加作用是一个非交互的过程。这种联合作用中 每个化合物都按照他们的相对毒性和剂量比例对总 毒性作贡献。2.独立作用（independent action）：1+1=1+1 各化学物不相互影响彼此的毒性效应 ，作用的模式和作用的部位可能(但不 是必然)不同，各化学物表现出各自的 毒性效应。（二）
9、交互作用 交互作用（interaction）： 两种或两种以上化学物造成比预期的 相加作用更强的（协同，增强）或更弱 的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中 称之为化学物对机体的交互作用。1.协同作用（synergistic effect）：1+12 化学物对机体所产生的总毒性效应大 于各个化学物单独对机体的毒性效应总 和，即毒性增强，称为协同作用。 例如，马拉硫磷与苯硫磷联合染毒， 毒性明显增加，可能是苯硫磷可以抑制 肝脏分解马拉硫磷的酯酶，使马拉硫磷 分解减慢之故。2.加强作用（potentiation joint action）： 0+11 一种化学物对某器官或系统并无毒性 ，但与另一种化学
10、物同时或先后暴露时 使其毒性效应增强，称为加强作用。 例如已知有些化学物本身不致癌，但 是它们与致癌物同时或先后进人机体却 成为助癌物或促癌物。3.拮抗作用（antagonistic joint action） ：1+12 化学物对机体所产生的联合毒性效应 低于各个化学物单独毒性效应的总和， 即为拮抗作用。 如治疗有机磷农药中毒的阿托品，就 是有机磷化合物毒性的拮抗剂；解磷定 则是有机磷化合物的生化拮抗剂。 思考题1. 1. 影响外源化学物毒性作用的因素有哪些？影响外源化学物毒性作用的因素有哪些？ 2. 2. 认识外源化学物毒性作用影响因素的意义？认识外源化学物毒性作用影响因素的意义？ 3. 3. 影响外源化学物毒性作用的化学物因素包括哪些？影响外源化学物毒性作用的化学物因素包括哪些？ 4. 4. 机体对外源化学物毒性作用的反应具有差异性，其可能的机制机体对外源化学物毒性作用的反应具有差异性，其可能的机制 包括哪些？包括哪些？ 5. 5. 影响外源化学物毒性作用的环境因素包括哪些？影响外源化学物毒性作用的环境因素包括哪些？ 6. 6. 什么是外源化合物联合作用？有哪些类型？什么是外源化合物联合作用？有哪些类型？ 7. 7. 相加作用与独立作用有什么差别？相加作用与独立作用有什么差别？
