药品注册现场核查要点与判定原则

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1、药品注册现场核查要点与判定原则内容提要一 历史背景 二药品注册现场核查管理规定解读 三 药品注册现场核查要点及判定原则 四 现场核查常见问题分析历史背景药品注册管理法规n1985 新药审批办法 6章 22条n1999 新药审批办法 （第2号令）8章 57条； 7个附件n2002 药品注册管理办法（试行） （第35号 令）n2005 药品注册管理办法（第 17号令）n2007 药品注册管理办法 （第28号令）15章 177条，6个附件 续配 4个规定原始记录与现场核查相关法规n1999年药品研究和申报注册违规处理办法（ 试行）n2000年 药品研究实验记录暂行规定n2005年 药品注册现场核查及

2、抽样程序与要求 试行n2007年 药品注册现场核查要点及判定标准n2008年 药品注册现场核查管理规定1985年，我国首部药品管理法颁布实施，该法 明确了对药品注册实施全国集中管理，由国务院主 管部门实行统一集中审批。1985年新药审批办法新药审批办法第十八条中规定：第十八条中规定：凡新药 的研究、生产、临床、检验、审批等单位或个人违 反本办法有关规定、弄虚作假，出具伪证者，按 中华人民共和国药品管理法及有关法律的规定处 理。历史回顾国家药品食品监督管理局（SFDA）自1999年成立以来，我国的药品注册管理办法几经修改，先后有四个版本，各办法中对现场考核方面的规定分述如下：历史回顾1999年颁

3、布的新药审批办法n规定：省级药品监督管理部门受理新药申报后， 应对申报的原始资料进行初审，同时派员对试制 条件进行实地考察 ，填写现场考察报告表，并连 同初审意见一并上报。n解读：99年之前，SFDA没有成立，新药的注册由 卫生部的药政部门负责审批，仿制药由药典委员 会负责审批，整个审批程序中不涉及现场考核， 药品的审评过程不对原始资料和试验条件进行核 查，99年的办法首次提出了现场考核的概念 。历史回顾2002年版药品注册管理办法局令第35号规定：n第十八条 从事药物研究开发的机构必须具有与试 验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和 管理制度；所用试验动物、试剂和原材料应当符 合国家有关

4、规定和要求，并应当保证所有试验数 据和资料的真实性。 n第二十条 申请人应当对申报资料中的药物研 究数据的真实性负责。 n 第二十一条 对于境进行的外药物研究 国家药品监督管理局根据审查需要派员进行现场 考察。 历史回顾第二十二条第二十二条 根据需要对研究情况进行核查，可以要根据需要对研究情况进行核查，可以要 求申请人或者承担试验的药物研究机构按照其申报资料求申请人或者承担试验的药物研究机构按照其申报资料 的项目、方法和数据进行重复试验，并派员现场考察试的项目、方法和数据进行重复试验，并派员现场考察试 验过程验过程 第四十八条第四十八条 .资料应当完整、规范，数据必须真实资料应当完整、规范，数

5、据必须真实 、可靠；、可靠； 对于新药临床研究、新药生产以及已有国家标准药品的对于新药临床研究、新药生产以及已有国家标准药品的 审批：审批：第五十四条、第六十三条、第八十三条分别规定：省自第五十四条、第六十三条、第八十三条分别规定：省自 治区、直辖市药品监督管理局应当对申报资料进行形式治区、直辖市药品监督管理局应当对申报资料进行形式 审查；组织对研制（生产）情况及条件进行现场考察审查；组织对研制（生产）情况及条件进行现场考察 解读：虽然解读：虽然20022002年版注册管理办法对现场核查作出了更年版注册管理办法对现场核查作出了更 为详细具体的规定，但是为详细具体的规定，但是由于宽松的政策导向吸

6、引了大由于宽松的政策导向吸引了大 量的资金和人力进入医药研发行业，仿制改剂型的申报量的资金和人力进入医药研发行业，仿制改剂型的申报 量大幅增加，量大幅增加，令监管部门应接不暇。令监管部门应接不暇。2005年版药品注册管理办法局令第17号规定：省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部 门应当自申请受理之日起5日内组织对药物研制情 况及条件进行现场核查；抽取1至3个生产批号的 检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知 。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部 门应当在规定的时限内将审查意见、核查报告及 申报资料报送国家食品药品监督管理局，并通知 申请人。 历史回顾2005年版药品注册管理办法局

7、令第17号n解读：该版注册管理办法的出台与行政许 可法的颁布有一定的关系，就现场考核这 一部分，与02版之规定相比没有大的变化 。由于过于宽松的政策在一定程度上体现 为监管失位，并最终导致了全行业范围的 不规范操作。研发企业和生产企业的申报 资料编造之风甚嚣尘上，于2005年底总爆 发，整个行业进入了核查时代。历史回顾现行2007版药品注册管理法局令第28号n规定：1.针对新药的临床前：n 第五十二条 省、自治区、直辖市药 品监督管理部门应当自受理申请之日起5日 内组织对药物研制情况及原始资料进行现 场核查，对申报资料进行初步审查，提出 审查意见。申请注册的药品属于生物制品 的，还需抽取3个生

8、产批号的检验用样品， 并向药品检验所发出注册检验通知。n2.针对新药的生产：n 第五十八条 省、自治区、直辖市药品监督 管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对临床 试验情况及有关原始资料进行现场核查，对申报 资料进行初步审查，提出审查意见。除生物制品 外的其他药品，还需抽取3批样品，向药品检验所 发出标准复核的通知。现行2007版药品注册管理法局令第28号n提出了进行生产现场检查 n第六十条 国家食品药品监督管理局药品审评中心对 申报资料进行审评经审评符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评 中心通知申请人申请生产现场检查，并告知国家食品药品 监督管理局药品认证管理中心；经审评不符合规定的

9、，国 家食品药品监督管理局药品审评中心将审评意见和有关资 料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理 局依据技术审评意见，作出不予批准的决定，发给审批 意见通知件，并说明理由。n第六十一条 申请人应当自收到生产现场检查通知之日起 6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提 出现场检查的申请。现行2007版药品注册管理法局令第28号n 第六十二条 国家食品药品监督管理局药品 认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，应 当在30日内组织对样品批量生产过程等进行现场 检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1 批样品（生物制品抽取3批样品），送进行该药品 标准复核的药品检验所检验，

10、并在完成现场检查 后10日内将生产现场检查报告送交国家食品药品 监督管理局药品审评中心。现行2007版药品注册管理法局令第28号n3.针对仿制药第七十七条 省、自治区、直辖市药品监督管 理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情 况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人 提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检 查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所 检验。 、现行2007版药品注册管理法局令第28号n 新办法使用一整套程序来落实申报 资料及其工艺的“真实性”。对“真实性 ”的高度重视，是有鉴于前几年行业内严 重的造假行为。而从2006年的“911”核查 开始，历经了多次核查实践.

11、现行2007版药品注册管理法局令第28号专项整治成效 n3.3万个药品注册现场核查：撤回了7999个药品注 册申请；n药品批准文号清查：注销了4337个批准文号；n过渡期品种集中审评处理了2.5万积压品种，其中 不批准1.5万个品种（大多为化学药5/6类、中药 8/9类），不批准率达61%n规范了药品注册秩序，净化了药品研发环境n 2007年前，中国对于制药企业申报现场的检查 一定程度上流于形式。而纵观国际，所有发达国 家的药品注册监管无一例外的都非常重视现场检 查，并且实施严格的例行复检，可见现场检查的 重要性。加强现场核查也是大势所趋。2007年在药品注册现场核查要点及判定标 准的基础上，

12、2008年5月颁布实施了药品注册 现场核查管理规定n 现行2007版药品注册管理法局令第28号近五年化药批准数量年份20062007200820092010批件6098147823901515878变化- 75.76%- 61.71%- 36.61%- 42.05%药品注册现场核查管理规定解读药品注册现场核查管理规定解读n药品注册现场核查管理规定是2007年版药 品注册管理办法配套的规范性文件。n内容：对现场核查行政主体、工作流程、文书和 表格形式及核查要点做出了具体的规定，进一步 解释和说明了新药品注册管理办法中相关的 部分条款，细化和明确了药品注册现场核查的要 求。n目的：规范药品研制秩序

13、，强化药品注册现场核 查，保证核查工作质量，从制度上保证申报资料 和样品的真实性、科学性和规范性。 药品注册现场核查管理规定n共有7章、59条；5个附件。n依据:药品注册管理办法有关药品注册现场核 查的要求；n核心任务:以确认申报资料的真实性、准确性和完 整性n为保证药品现场核查合法、有序、规范、高效的 开展。药品注册现场核查管理规定n第一章 总则n第二章 药品注册研制现场核查：n第三章 药品注册生产现场检查：n第四章 组织实施n第五章 药品注册检验抽样要求n第六章 核查人员管理n第七章 附则药品注册现场核查管理规定n药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场 检查。分为“常规”和“有因”核查

14、。 n研制现场核查：是药监部门对所受理药品注册申 请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审 查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过 程。 n生产现场检查，是药监部门对所受理药品注册申 请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检 查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符 合的过程。SFDA核查工作职责n负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管 理。n负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场 检查；n负责组织进口药品注册现场核查；n负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场 核查；n负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查。 省局核查工作职责n研制现场核查：负责所受理药品注册申请、补充申

15、请相关的研制 现场核查；n生产现场检查1.负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药 途径注册申请的生产现场检查；2.负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查；3.负责所受理药品技术转让、变更处方和生产工 艺等补充申请的生产现场检查；n协助SFDA、其他省局的核查研究与申报跨省的核查n受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理 部门负责研制现场核查工作；n研制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管 理部门应当予以协助。 药品注册研制现场核查核查范围1.临床前研究：药学、药理毒理2.临床试验：方案执行、GCP、真实性、一致性 等3.报产研制：样品试制、后续稳定性考察；补充 研究，等等补充申请的研制现场

16、核查n凡需研究工作支持的补充申请，均需对研制情况 及实验记录进行核查；n变更国内生产制剂的原料药产地属省局备案的补 充申请事项，因需进行质量和稳定性对比考察， 也需核查。生产现场检查nCDE技术审评通过后检查：1.新药、生物制品注册申请（国家局）2.部分新药的注册申请（已上市药品改变剂型、 改变给药途径 ）（省局）3.技术转让及工艺有变更的补充申请（省局）nCDE技术审评之前省局检查：1.仿制药注册申请2.工艺未变更补充申请补充申请相关的生产现场检查对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能 影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖 市药品监督管理部门应当根据其药品注册批件 附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场 检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验 。(注册办法第117条)组织实施n