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1、2013/4/201缓缓缓释、控释制剂和新制剂缓释、控释制剂和新制剂释、控释制剂和新制剂释、控释制剂和新制剂- -2 2华东理工大学华东理工大学目录目录目录目录一、靶向给药制剂一、靶向给药制剂二、脂质体二、脂质体(基因给药）基因给药）一、一、靶向给药制剂靶向给药制剂Targeting drug delivery systemTargeting drug delivery system利用载体将药物通过局部给药或全身血液循环而利用载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性的浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或选择性的浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统细胞内结构的给药系统190
2、6 Ehrlich 提出，提出，20世纪世纪80年代左右得到发年代左右得到发展展（一）概述（一）概述（一）概述（一）概述靶向制剂可以解决药物在其他制剂给药时可能遇到靶向制剂可以解决药物在其他制剂给药时可能遇到的以下问题：的以下问题：药剂学方面的稳定性低或溶解药剂学方面的稳定性低或溶解度小；度小；生生物药剂学方面的物药剂学方面的吸收小吸收小或或生生物物不不稳定性稳定性（酶酶、pH值等值等）；药物药物动力动力学方面的学方面的半衰期短半衰期短和和分布分布面面广广而而缺乏缺乏特异特异性性；临床临床方面的方面的治疗指数治疗指数（中毒中毒剂剂量量和和治疗治疗剂剂量之量之比比）低和解）低和解剖屏障剖屏障或细
3、胞或细胞屏障等。屏障等。靶向给药制剂靶向给药制剂优点优点：提：提高疗效高疗效，降降低低毒副作毒副作用用6 6策略策略: 依赖机依赖机体体生理生理;疾病病理疾病病理特特定器官定器官/组织组织一级靶向一级靶向特特定细胞定细胞二级靶向二级靶向细胞内细胞内特特定部位定部位/细细胞器胞器三级靶向三级靶向疗效疗效毒副作毒副作用用毒副作毒副作用用靶向给药系统的靶向给药系统的研究研究2013/4/2027 7抗肿瘤抗肿瘤药药细胞细胞毒毒药物药物对肿瘤对肿瘤组织组织作作用用杀死肿瘤杀死肿瘤细胞细胞对正常对正常组织组织作作用用严重损伤正常严重损伤正常组织组织药物药物有效有效靶向靶向肿瘤肿瘤到到达正常达正常组织组织
4、很少很少靶向制剂的靶向制剂的特点特点作作用于用于特殊特殊部位，部位，高效高效、低、低毒毒、长效；长效；靶向制剂靶向制剂不仅要求不仅要求药物选择性药物选择性地地到到达特达特定部位定部位的靶组织、靶器官、靶细胞的靶组织、靶器官、靶细胞甚至甚至细胞内的结构，细胞内的结构，而而且要求有且要求有一定浓一定浓度度的药物的药物滞留相当滞留相当时时间间，以，以便便发发挥挥药药效效，而载体，而载体应无遗留应无遗留的的毒副作毒副作用用。成。成功功的靶向制剂的靶向制剂应应具备具备定位浓集、控制释药以定位浓集、控制释药以及及无毒无毒可可生生物物降降解解三个三个要要素素。缺点缺点：成成本本、工艺工艺、稳定性、稳定性靶向
5、性靶向性评价评价要求要求：靶组织靶组织相对相对摄取率摄取率（与注射与注射液液比比较较），），大大于于1表示表示药物制剂在药物制剂在该该器官或组织器官或组织有有靶向靶向性，性，愈大愈大靶向靶向效效果愈好果愈好 。靶向靶向效效率率（与非与非靶器官靶器官比比较较），），值值大大于于1表示表示药物制剂药物制剂对对靶器官靶器官比比某非某非靶器官靶器官有有选选择性择性；值；值愈大愈大，选择性，选择性愈强愈强。峰峰浓浓比比（与注射与注射液液比比较较），），表明表明药物制剂药物制剂改变改变药物药物分布分布的的效效果果，值值愈大愈大，表明改变表明改变药物药物分布分布的的效效果愈明显果愈明显。AUCsAUCrpe
6、=非靶靶AUCAUCte=speCCCmaxmax=靶向制剂的靶向制剂的类型类型被被动动靶向制剂靶向制剂主主动动靶向制剂靶向制剂物物理理化化学靶向制剂学靶向制剂被被动动靶向制剂靶向制剂通过通过生理生理过过程自然吞噬程自然吞噬而而实现实现靶向的制剂靶向的制剂载药载药微粒被单核微粒被单核-巨噬巨噬细胞系统的细胞系统的巨噬巨噬细胞（细胞（尤尤其其是是肝肝的的Kupffer细胞）细胞）摄取摄取，通过，通过正常生理正常生理过过程运送程运送至至肝肝、脾脾等等器官，器官，若若要求达要求达到其他的靶部位到其他的靶部位就就有有困难困难。乳乳剂、脂质体、剂、脂质体、微球微球、纳米粒纳米粒主主要要决定因决定因素为微
7、粒素为微粒的的大大小小及及其其表表面性质面性质2.510 m 巨噬巨噬细胞细胞712 m 机机械滤取械滤取200400nm 肝肝10nm 集集聚聚于于骨髓骨髓主主动动靶向制剂靶向制剂用用修饰修饰的药物载体的药物载体等等方方式式，将药物定向，将药物定向运送运送到靶到靶区区浓集发浓集发挥挥药药效效2013/4/203修饰修饰药物载体药物载体修饰修饰脂质体、脂质体、免疫免疫脂质体、脂质体、糖糖基脂质体、基脂质体、修饰修饰纳米乳纳米乳前前体药物体药物活活性药物性药物衍衍生生而而成成的药的药理理惰惰性物质，在体内性物质，在体内经经化化学学反反应应或或酶酶反反应应，使活使活性性母母体药物体药物再再生生而发
8、而发挥挥作作用用前前体药物：体药物：抗抗癌癌药、药、脑脑部靶向、结部靶向、结肠肠靶向靶向药物药物大大分分子复合子复合物物药物药物大大分分子复合子复合物物是是指指药物药物与聚合与聚合物、物、抗抗体、体、配配体以体以共价共价键形键形成成的的分分子复合子复合物，物，主主要要用于用于肿瘤肿瘤靶向的靶向的研究 。研究 。由由于于肿瘤中肿瘤中的血的血管管不不同同于于正常正常组织，组织，表现为表现为血血管管生长生长迅迅速速，外膜外膜细胞细胞缺乏缺乏，基，基底膜底膜变变形形，淋巴管道回流淋巴管道回流系统系统缺缺损损，大大量量血血管渗透管渗透性性调节调节剂剂生成生成，导致导致肿瘤肿瘤血血管管对对大大分分子子物质
9、的物质的渗透渗透性性增加增加以以及大及大分分子子物质物质滞留滞留蓄积蓄积于于肿瘤肿瘤的的增增加加，即即EPR效应效应（enhanced permeability and retention effect）。1515EPR 效应效应Enhanced Permeability and Retention Effect肿瘤肿瘤部位血部位血管管对对大大分分子子物质的物质的渗透渗透性性增加增加,大大分分子子物质物质滞留滞留蓄积蓄积于于肿瘤肿瘤组织组织增加增加。大大分分子子物质可物质可穿透穿透血血管管内内皮皮细胞细胞进入进入肿瘤肿瘤组组织 ，织 ，并由并由于于清除清除障障碍碍而而高高浓浓度长度长时时间间蓄
10、积蓄积在在肿瘤肿瘤组织组织中中。1616物物理理化化学靶向制剂学靶向制剂磁性靶向制剂：采用体外磁响应导向至靶部位的制剂栓塞靶向制剂：通过插入动脉的导管将药物物输到靶组织或靶器官的制剂热敏靶向制剂：利用相变温度不同而制成的制剂pH敏感靶向制剂结结肠肠靶向靶向口服口服结结肠肠靶向释药系统靶向释药系统Oral Colon- specific Drug Delivery System( OCDDS)2013/4/204u结结肠癌肠癌l常常见恶见恶性性肿瘤之肿瘤之一一l发发病病率率高高, 居居内内脏脏肿瘤肿瘤前前两两位位l世世界界癌癌症症死死亡第亡第三大主三大主因因u便便秘秘和和腹泻腹泻u结结肠肠寄寄生
11、生虫感染虫感染（如阿如阿米米巴巴病病）结结肠肠局部局部病病变变u口服口服常常规规制剂、制剂、持续持续释释放放制剂制剂多消多消化化道上道上部释部释放放吸收吸收，少有少有到到达病达病变变部位部位(浓浓度度低低)毒副作毒副作用用大大u直直肠肠给药给药栓栓剂、剂、灌灌肠肠剂剂分布不分布不均匀均匀，仅仅限直限直肠肠和和乙状乙状结结肠肠分布分布达不达不到到横横、升升结结肠肠, 个个体体差差异异大大, 使使用用不便不便结结肠肠局部局部病病变变一一般般治疗治疗方方法法药物药物治疗效治疗效果果不不佳佳，需需要要手术手术治疗治疗不不在在上消上消化化道道释药，提释药，提高高结结肠肠病病变变局部浓局部浓度度，有有利利
12、治疗治疗全结全结肠肠释药，释药，分布分布均匀均匀减减少少口服口服剂剂量量，发，发挥挥药物药物最佳最佳疗效疗效减减少少药物药物对对胃胃、小小肠肠刺激刺激及及吸收吸收后后的全身的全身毒毒副作副作用用OCDDSOCDDS治疗治疗结结肠肠局部局部病病变变优点优点部位部位pH转转运运时时间间(h)细细菌菌数数（个个g）胃胃1-1.51-30-103小小肠肠3-40-107(十十二二指指肠肠)4-6(空空肠肠)6-7(回回肠肠)7大肠大肠(结结肠肠)820-351010-1012胃胃肠肠道道pH和和转转运运时时间间利用结利用结肠肠特殊特殊的的生理生理条件条件, 按按不不同同释药释药机机制制可可分分为为：l
13、pH敏感敏感型型OCDDSl时时间依赖间依赖型型OCDDSlpH敏感敏感时时间依赖间依赖型型OCDDSl生生物物降降解解型型OCDDSl压压力力控制控制型型OCDDSl生生物物粘粘附附型型OCDDSpH敏感敏感时时间依赖间依赖型型OCDDSl利用在结利用在结肠肠pH条件条件下溶解或下溶解或膨胀膨胀，溶，溶蚀蚀的的聚合聚合物物作作为为包衣材料包衣材料，避避免免药物在药物在胃胃和和小小肠肠释释放放，达达到到将药物将药物转转运运到结到结肠肠释释放放目的的一目的的一类类OCDDS。l材料材料： Eudragit L 、 S、Eudragit RL、和、和Eudragit RS结结合合应应用用l崩崩解位
14、解位置置取取决于决于肠肠转转运运速速度度和和所所用用包衣包衣聚合聚合物的物的量量l优点优点：简简单单，容易开容易开发和制发和制备备2013/4/205pHpH依赖依赖缓释缓释型型美沙拉嗪美沙拉嗪结结肠肠靶向靶向小小丸丸制制备备方方法法空空白丸芯白丸芯流流化化床床载药载药小小丸丸载药载药小小丸丸流流化化床床包衣包衣Eudragit L/S (1:5) Eudragit RL/RS (1:2)释药性能释药性能l可可持续持续释药释药1013h;l在在最最低和低和最最高高pH下下分分别别有有40和和70的药物的药物进入进入结结肠肠后后释释放放，优优于于单单一的一的肠肠溶或缓释制剂溶或缓释制剂体内血药浓
15、体内血药浓度度测测定定与与对对照片照片对对照照吸收量吸收量远远小小于于对对照片照片，减减少少肠肠道道吸收吸收，局部浓，局部浓度度 pH依赖依赖缓释缓释小小丸丸对对照片照片8h尿排泄尿排泄量量1.6% 22% 60h尿排泄尿排泄量量6.7% 37.1% 二、 脂质体二、 脂质体类类似似生生物物膜膜结构的结构的双双分分子子层层微微小小囊泡囊泡，将药物，将药物包封包封于于类类脂质脂质类类似似生生物物膜膜结构的结构的双双分分子子层层微微小小囊泡囊泡，将药物，将药物包封包封于于类类脂质脂质双双分分子子层层形形成成的的薄薄膜膜中间中间所所得的得的超超微型球微型球状状载体载体。双双分分子子层层形形成成的的薄
16、薄膜膜中间中间所所得的得的超超微型球微型球状状载体载体。2929脂质体的概脂质体的概念念n脂质体（脂质体（liposome）：一）：一种人种人工工制制备备的的囊泡囊泡定向定向排列排列磷磷脂脂分分子子包封水包封水相相一定一定粒粒径径(10 nm 20 m) 单单室室/ 多多室含室含药药双双分分子子膜膜脂质脂质囊囊脂质体的组脂质体的组成成与与结构结构脂质体的组脂质体的组成成与与结构结构脂质体的结构脂质体的结构与与由由表表面面活活性剂构性剂构成成的的胶束胶束不不同同。脂质体的结构脂质体的结构与与由由表表面面活活性剂构性剂构成成的的胶束胶束不不同同。脂质体的脂质体的膜膜材材主主要要由由磷磷脂脂与与胆固
17、醇胆固醇构构成。成。胆固醇亦胆固醇亦脂质体的脂质体的膜膜材材主主要要由由磷磷脂脂与与胆固醇胆固醇构构成。成。胆固醇亦胆固醇亦属属于于两两亲亲物质，其结构物质，其结构中中亦亦具具有有疏水疏水与与亲水亲水两两种种基基属属于于两两亲亲物质，其结构物质，其结构中中亦亦具具有有疏水疏水与与亲水亲水两两种种基基团团，但疏水但疏水性性较较亲水亲水性性强强。团团，但疏水但疏水性性较较亲水亲水性性强强。胆固醇胆固醇与与磷磷脂脂是共是共同同构构成成细胞细胞膜膜和脂质体的基和脂质体的基础础物物胆固醇胆固醇与与磷磷脂脂是共是共同同构构成成细胞细胞膜膜和脂质体的基和脂质体的基础础物物质质。胆固醇胆固醇具具有有调节膜流调
18、节膜流动动性的性的作作用，用，故故可可称称为为脂脂质质。胆固醇胆固醇具具有有调节膜流调节膜流动动性的性的作作用，用，故故可可称称为为脂脂质体质体“流流动动性缓性缓冲冲剂剂”质体质体“流流动动性缓性缓冲冲剂剂” 。2013/4/206脂质体的脂质体的特点特点脂质体的脂质体的特点特点靶向性靶向性可可被巨噬被巨噬细胞细胞作作为为外界外界异异物而物而吞噬吞噬，脂质体以，脂质体以静脉静脉给药给药时，能选择时，能选择地地集集中中于于网网状状内内皮皮系统系统。缓释性缓释性可可减减少少肾排泄肾排泄和代和代谢谢而而延延长长药物在血液药物在血液中中的的滞留滞留时时间间，使某使某些些药物在体内缓药物在体内缓慢慢释释
19、放放，延延长长药物的药物的作作用时用时间。间。降降低低毒毒性性使使药物在药物在心心、肾肾中中累累积积量比量比游离游离药物药物明显明显降降低低。提提高高药物稳定性药物稳定性3232定向定向递递释药物的载体，释药物的载体，属属于靶向给药系统于靶向给药系统未未经修饰经修饰的脂质体的脂质体主主要要被被网网状状内内皮皮系统（系统（RES）吞吞噬噬，使使药物在药物在肝肝、脾脾等等组织器官组织器官中中蓄积蓄积经配经配体（体（抗抗体、体、酶酶、蛋白蛋白、糖糖等等）修饰修饰的脂质体的脂质体可将药物定向可将药物定向递递送送到到特特定组织或器官定组织或器官温温度度或或pH敏感敏感脂质体可在脂质体可在特特定部位释药定
20、部位释药3333影响影响药物的体内过药物的体内过程与程与治疗作治疗作用用改变改变药物在体内的药物在体内的吸收吸收与与分布分布，增加增加病病灶灶部位的部位的药物浓药物浓度度降降低药物的低药物的消除速消除速率率，延延长长药物药物作作用时用时间间，减减少少用药用药次次数数多多药药耐耐药药3434保护保护作作用用减减少少药物在药物在非非病病灶灶部位的部位的蓄积蓄积，降降低低毒副作毒副作用用增加增加药物的稳定性药物的稳定性可可包包载载水水溶性溶性与与脂溶性药物脂溶性药物具具有有类类细胞结构，细胞结构，良良好好的的生生物物相相容容性性提提高高药物的药物的治疗指数治疗指数、减减少少剂剂量量、降降低低毒毒性性
21、3535脂质体的脂质体的分分类类结构结构类型类型单单层层脂质体脂质体,多多层层脂质体脂质体性能性能类型类型普普通脂质体通脂质体,长长循环脂质体循环脂质体,特殊功特殊功能脂质体能脂质体3636膜膜修饰修饰脂质体的脂质体的类类别别普普通脂质体通脂质体隐隐形形脂质体脂质体靶向脂质体靶向脂质体抗抗原原抗抗体体配配体体受受体体阳离阳离子子脂质体脂质体2013/4/2073737脂质体的脂质体的功功能能淋巴淋巴系统系统趋趋向性向性,被被动动靶向性靶向性,主主动动靶向性靶向性,物物理理化化学靶向性学靶向性3838脂质体药物脂质体药物动力动力学学药动学特征药动学特征药动学特征药动学特征= f (= f (给药
22、方式给药方式给药方式给药方式) )全身给药全身给药局部给药局部给药局部注射局部注射其它方式其它方式静脉注射静脉注射腹腔腹腔 皮下皮下 肌肉肌肉 关节腔关节腔 鞘内鞘内 结膜下结膜下口服口服 气道滴入气道滴入/ /吸入吸入 眼部滴入眼部滴入 皮肤涂布皮肤涂布脂质体的脂质体的修饰修饰脂质体在体内脂质体在体内主主要分布要分布到到网网状状内内皮皮系统的组织系统的组织与与器官（器官（肝肝、脾脾）中中，因，因此此脂质体脂质体作作为为药物载体药物载体还还不不能能象象导导弹弹一一样样将药物定向将药物定向地地运送运送到到任何任何需需要要的的靶靶区区并并分布分布于靶于靶区区。长长循环脂质体循环脂质体脂质体脂质体表
23、表面面经经适适当当修饰修饰后后，可，可避避免免网网状状内内皮皮系系统统吞噬吞噬，延延长长在体内循环系统的时在体内循环系统的时间间，称称为为长长循环脂质体循环脂质体。脂质体的其脂质体的其它它修饰修饰免疫免疫脂质体脂质体在脂质体在脂质体表表面面接接上上某某种种抗抗体，体，使具使具有对有对靶细胞靶细胞分分子子水水平平上上的的识识别别能能力力，提，提高高脂质体的脂质体的专专一靶向性一靶向性。糖糖基脂质体基脂质体温温度度敏感敏感脂质体脂质体不不同同比比例例的的膜膜材材二二棕榈酸棕榈酸磷磷脂（脂（DPPC）和二）和二硬硬脂脂酸酸磷磷脂脂（DSPC）混混合合得得不不同同的的相相变变温温度度pH敏感敏感脂质体
24、脂质体肿瘤间肿瘤间质液的质液的pH值比值比周围周围正常正常组织组织显显著著低低。4141脂质体靶向性脂质体靶向性有到达靶位途径有到达靶位途径: : 选择性作用选择性作用脂质体药物靶向传释系统脂质体药物靶向传释系统药物定向传释前药物定向传释前: : 不泄漏不泄漏机体损害程度机体损害程度: : 毒副作用降低毒副作用降低被动靶向脂质体被动靶向脂质体空间控制靶向空间控制靶向主动靶向脂质体主动靶向脂质体靶向控制形式靶向控制形式体外刺激控释脂质体体外刺激控释脂质体时间控制靶向时间控制靶向体内自调控释脂质体体内自调控释脂质体4242叶酸叶酸脂质体脂质体对肿瘤对肿瘤或细胞靶向或细胞靶向2013/4/20843
25、43PEG脂质体和脂质体和叶酸叶酸PEG脂质体的组织脂质体的组织分布分布(2mol per mouse) 48 h after i.v. injection in M109- HiFR tumor- bearing BALB/c female mice.PEGPEG- - LiposomeLiposomeFolateFolate- - PEGPEG- - LiposomeLiposome4444热热敏敏脂质体脂质体热敏脂质体热敏脂质体: : 温度接近温度接近/ /高于脂膜高于脂膜 TcTc (T) (T) 而定位而定位控制释放的脂质体药物传释系统控制释放的脂质体药物传释系统热热敏敏脂质脂质:D
26、PPC (Tc = 41oC), DPPG (Tc = 41oC) 热热敏敏范围范围: 40-45oC优点优点: 适适合实合实体体瘤瘤的药物定位释的药物定位释放放缺点缺点: 须须特殊特殊设设备备4545pH敏感敏感脂质体脂质体pH敏感敏感脂质体脂质体: 酸酸度度导致导致脂脂膜膜物物态态改变改变而控制释药而控制释药的脂质体药物的脂质体药物传传释系统释系统病变组织病变组织( (炎症炎症, , 感染感染, , 早期早期/ /转移性肿瘤病灶区转移性肿瘤病灶区) )pH pHpH pH组织液组织液细胞吞噬细胞吞噬/ /内化过程内化过程( (内饮体内饮体) )pHpH 膜相变膜相变: : 凝胶凝胶液晶态液
27、晶态不饱和不饱和PEPE; ; 胆固醇琥珀酸单酯胆固醇琥珀酸单酯pH pH 敏感性质敏感性质( (靶位自调释药靶位自调释药) )pHpH 膜重排膜重排: : 脂质体膜脂质体膜胶束膜胶束膜脂质体的制脂质体的制备备方方法法薄薄膜膜分分散散法法将将磷磷脂、脂、胆固醇胆固醇等等类类脂质脂质及及脂溶性药物溶于脂溶性药物溶于氯仿氯仿中中，然然后后将将氯仿氯仿溶液在溶液在烧瓶烧瓶中中旋旋转转蒸蒸发，发，磷磷酸盐酸盐缓缓冲冲液液加入加入烧瓶烧瓶中不中不断搅拌断搅拌，即即得得。逆逆相相蒸蒸发发将将磷磷脂脂等等溶于溶于有机有机溶剂，溶剂，加入加入待待包封包封的药物的药物水水溶溶液液超超声声，形形成成稳定稳定W/O
28、型乳型乳状状液液。减压减压蒸蒸发发除除去去有机有机溶剂，溶剂，滴滴加加缓缓冲冲液，在液，在减压减压下下继继续续蒸蒸发，制发，制得得水水性性混悬混悬液，通过液，通过凝凝胶胶色谱色谱法法或或超超速速离心离心法法，除除去去未包未包入入的药物的药物即即得得。其其它它方方法法注注入法入法将将磷磷脂脂与与胆固醇胆固醇等等类类脂质脂质及及脂溶性药物脂溶性药物共共溶于溶于有机有机溶剂溶剂中中，然然后后将将此此药液药液经注射经注射器缓缓器缓缓注注入入于于搅拌搅拌下的下的50磷磷酸盐酸盐缓缓冲冲液液中中，加加完完后后，不不断搅拌断搅拌至至溶剂溶剂除除尽尽为为止止，即即制得制得大大多多室室脂质体脂质体。超超声声分分
29、散散法法化化学学梯梯度度法法连想 ！连想 ！某某专专利利审查审查申请申请药物药物Q-OH的制剂的制剂专专利利在在配配方方中中加入加入少量少量缓缓冲冲对对提提高高稳定性（稳定性（由由来来）审查意审查意见见否否定定创造创造性性：对比对比文文件件是是一一篇篇制制备备Q脂质体脂质体的的专专利利1、脂质体制剂、脂质体制剂是是固固体制剂的下位概体制剂的下位概念念。2、在制、在制备备中中用用了了缓缓冲冲对对（pH5）。回回复复：1、脂质体制剂、脂质体制剂不不是是固固体制剂体制剂。2、制、制备备Q脂质体用脂质体用pH梯梯度度法法 （ pH5 pH7）3、解决的、解决的技技术术问题和问题和技技术术方方案案不不同
30、同。新新颖颖性、性、创造创造性性和和实实用性的用性的判断判断本本领域领域普普通通技技术术人人员员是是否否显显而而易易见见审查员审查员2013/4/209脂质体的质脂质体的质量量评价评价形形态态与粒与粒径径及及其其分布分布包封包封率率渗渗漏漏率率磷磷脂的脂的氧氧化程化程度度有机有机溶剂溶剂残残留量留量100%=药物总量介质中未包入的药量包封率药物总量100%=贮存后渗漏到介质中的药量渗漏率贮存前包封的药量要点要点缓释、控释制剂的定缓释、控释制剂的定义义（P419）亲水亲水凝凝胶胶骨骨架架的控释的控释机机制制亲水亲水凝凝胶胶骨骨架架的控释的控释机机制制羟丙甲纤维羟丙甲纤维素素的用的用途途、粘粘合合
31、剂溶液的剂溶液的配配制制靶向制剂的靶向制剂的分分类类（体内作用靶标）脂质体的脂质体的分分类类:普通脂质体,长循环脂质体,特殊功能脂质体脂质体的脂质体的功功能能:淋巴系统趋向性,被动靶向性,主动靶向性,物理化学靶向性基因给药基因给药简简介介5252概述概述治疗治疗方方式式1.1.基因基因补偿补偿：基因基因补偿补偿：把把有正常功有正常功能基因能基因转入转入靶细胞以靶细胞以补偿补偿缺缺失失把把有正常功有正常功能基因能基因转入转入靶细胞以靶细胞以补偿补偿缺缺失失或或失失活活。或或失失活活。2.2.基因基因纠纠正正：基因基因纠纠正正：消除消除原原来来的的异常异常基因，以基因，以外外源源基因基因取取代代之
32、之。消除消除原原来来的的异常异常基因，以基因，以外外源源基因基因取取代代之之。3.3.基因代基因代偿偿基因代基因代偿偿：外外源源正常正常基因基因表表达达水水平平超超过过原原来来的的异常异常基基：外外源源正常正常基因基因表表达达水水平平超超过过原原来来的的异常异常基基因因表表达达水水平平。因因表表达达水水平平。4.4.反反义技义技术术：反反义技义技术术：用用人人工合工合成成或或生生物体物体合合成成的的特特定定互互补补的的用用人人工合工合成成或或生生物体物体合合成成的的特特定定互互补补的的DNADNA或或或或RNARNA片片段段或其或其化化学学修饰修饰产产物物抑抑制或制或封封闭闭异常异常或或缺缺片
33、片段段或其或其化化学学修饰修饰产产物物抑抑制或制或封封闭闭异常异常或或缺缺失失的基因的基因表表达。达。失失的基因的基因表表达。达。5.5.RNARNA干扰干扰技技术术干扰干扰技技术术: :由由双双链链由由双双链链RNARNA诱诱发的发的“基因基因沉默沉默”，从从而而诱诱发的发的“基因基因沉默沉默”，从从而而抑抑制制了了致致病病基因的基因的表表达。达。抑抑制制了了致致病病基因的基因的表表达。达。5353概述概述临床临床试验试验的概的概况况5454适适用（或用（或否否定）的定）的条件条件病病情情严重严重、危危及及生生命命预预后后非非常常差差数数年以年以至至一一生生需需要要承担承担高高额医额医疗疗费
34、费用用进进行行性的性的疾病疾病，病病情情非非常严重常严重没没用用十十分有效分有效的的治疗治疗方方法法不不能能阻阻止止病病情情的发展，的发展，最最终演终演变变为为严重疾严重疾患患病病情情严重严重或或者者恶恶化化现现存存的的治疗治疗方方法法疗效疗效逐渐逐渐减减弱弱治疗疾病对治疗疾病对象象先天先天性基因性基因缺缺陷陷疾病疾病：腺苷脱氨腺苷脱氨酶酶（ADA）缺乏缺乏症症X染染色色体体连连锁锁重重症症免疫免疫不不全全症症等等进进行行性性神神经经疾病疾病：肌萎缩肌萎缩性性侧索侧索硬硬化化症症（ALS）Parkinsons病病、阿阿尔茨海默尔茨海默病病脊脊髓髓小小脑变脑变性性/脊脊髓髓小小脑共脑共济济失失调
35、调肌肌强强直直性性营养营养障障碍碍 等等先天先天性基因性基因缺缺陷陷疾病疾病：血：血友友病病、骨骨形形成不成不全全 等等必必然然适适用用准准必必然然适适用用基因基因治疗治疗的的对对象象2013/4/20105555适用（或否定）的条件现存的治疗方法无效或不能实施、现存的治疗方法无效或不能实施、病情严重、有可能防止病情恶化至病情严重、有可能防止病情恶化至危及生命危及生命存在较多有效、安全的治疗方法存在较多有效、安全的治疗方法没有意义冒险进行基因治疗的疾病没有意义冒险进行基因治疗的疾病存在有效的治疗法、不危及生命存在有效的治疗法、不危及生命治疗疾病对治疗疾病对象象进进行行性的性的晚晚期期癌癌、肿瘤
36、肿瘤、艾滋艾滋病病;心心血血管管、脑脑血血管管病病变变、糖糖尿尿病病、高高血血压压等等预预后后不不良良的的生生活活习惯习惯病病生生活活习惯习惯病病：肥胖肥胖、高高血脂、血脂、糖糖尿尿病病、高高血血压压 等等脱脱发、发、脱脱发、发、皮皮肤肤白白斑斑等等皮皮肤肤白白斑斑等等相对相对适适用用相对相对不不适适用用不不适适用用基因基因治疗治疗的的对对象象5656概述概述疾病分疾病分类类5757基因基因治疗治疗的利的利与与弊弊将来有可能根治遗传疾病可以使用注射等对患者身体损伤小的方法进行治疗将来有可能短期住院或门诊对患者进行治疗治疗费用大大低于器官移植等的不需要使用其他人的器官、组织除了极少数患者外，几乎
37、没有副反应利现在处于试验阶段，试验对象仅限于少数患者目前还不能保证治疗效果目前给药后的长期和对后代的影响还不知道虽然很少发生，但是出现有严重的不良反应目前还存在伦理问题不是万能的弊5858基因基因治疗治疗的的途途径径ex vivoin vivo载体治疗用基因正常细胞基因导入后的细胞5959病毒病毒基因基因治疗治疗出出现现的问题的问题n1999年年9月月，18岁岁的的美美国青国青年年杰西吉尔辛格杰西吉尔辛格因因患鸟氨患鸟氨酸酸转转氨氨甲甲酰酰酶不酶不足足症症的的罕罕见见遗遗传传性性疾病疾病，在，在美美国宾夕国宾夕法法尼亚州尼亚州大大学学人人类类基因基因治疗中治疗中心心接接受受基因基因治疗治疗时时不不幸幸死死亡亡，成成为被为被报报道道的的首首例例死死于基因于基因治疗治疗的的患者患者。n2002年年，法法国患国患有重有重症症联联合免疫合免疫缺缺陷陷病病11名儿童名儿童基因基因治疗治疗获获得得成功。成功。但但是是，没没过过多多久久，检检查查出出1名儿童患名儿童患上上某某种种类类似似白白血血病病，有有关关专专家认家认为为这这是是由由基因基因治疗治疗引起引起的的。这立刻引这立刻引起各起各国国的的广广泛关泛关注注。谢谢谢谢! !
