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1、贯穿ACS治疗全领域依诺肝素(克赛) 在 UA / NSTEMI 患者中的应用cc内容lACS患者抗凝的必要性l如何选择最佳的抗凝药物l依诺肝素可以和GP IIb/IIIa 受体拮抗剂联合应用 吗l为什么抗凝药物不宜交叉应用l为什么依诺肝素是唯一获得权威指南推荐的低分 子肝素l依诺肝素增加出血风险吗ACS疾病谱斑块破裂或侵蚀有或无栓塞的血栓形成急性心脏缺血非ST段抬高ST段抬高心肌坏死标记物 水平不升高心肌坏死标记物 水平升高心肌坏死标记物 水平升高不稳定型心绞痛 （UA）NSTEMISTEMI急性冠脉综合征（ACS）与STEMI相比，UA/NSTEMI的诊断更困难15的STEMI被漏诊，而N
2、STEMI的误诊或漏诊率高达53与STEMI相比，UA/NSTEMI的临床风险更高Eur Heart J.2007,28:15981660 年入院率约3例/1000人临床表现变异大，易漏/误诊发病年龄更高、合症更多 炎症等诱发因素持续存在病变累及冠脉和血管 范围更广1年/4年死亡风险 高于STEMI更常见更常见诊断难诊断难基线高风险基线高风险冠脉病变严重冠脉病变严重存在长期高风险存在长期高风险与与STEMISTEMI相比：相比：抗凝治疗是UA/NSTEMI治疗的重要环节血运重建抗缺血治疗 抗血小板治疗抗凝治疗长期管理Eur Heart J.2007,28:15981660 lESC指南抗凝治疗
3、推荐 所有NSTE-ACS患者均应 接受抗凝治疗（I-A）问题一：如何选择最佳的抗凝药物？l不同临床情况下应用的可靠性l在足够多的患者中进行了研究l在特定患者中进行了研究临床信心来自于循证证据循证证据疗效与安全性临床经验依诺肝素依诺肝素 1mg/kg q 12 H1mg/kg q 12 H 皮下皮下 + + 阿司匹林阿司匹林普通肝素 静脉，调整剂量 + 阿司匹林1414天天1414天天3030天天3030天天不稳定性心绞痛 和非Q波心梗治疗期 至少48小时, 最长8天随访期N=3,1711 1年年1 1年年Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52
4、依诺肝素：ESSENCE研究平均治疗时间：依诺肝素3.5 天，UFH 3.7 天三联临床终点事件: 死亡，心梗或再发心绞痛2520151050 2468101214161820222426283030普通肝素 依诺肝素入组后天数 三联终点事件%p=0.02RRR 16.2%RRR 15.0%Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52依诺肝素显著降低UA/NSTEMI患者第14天和30 天时的三联终点事件的风险，且不增加大出血普通肝素依诺肝素02468101214月0510152025303540死亡 ，心 梗和 再发 心绞 痛 %RRR = 10%
5、 P=0.02235.7%,32.0%,Fox KAA. Heart 1998;82: I12-I14ESSENCE研究随访一年时，与普通肝素相比，依 诺肝素仍使三联终点事件的相对风险下降10依诺肝素 30 mg IV bolus + 1.0 mg/kg q 12 h 皮下普通肝素 70 U/kg IV bolus+ 15U/Kg/h 静脉不稳定性心绞痛 非Q波心梗急性期急性期 最短最短 72h, 72h, 最长最长 8 8 天天缓解期缓解期固定剂量依诺肝素65 kg40 mg 60 mg q 12 h计固定剂量皮下安慰剂 q 12 h43 43 天天N=3,910N=3,910TIMI =
6、Thrombosis In Myocardial InfarctionAntman et al; Circulation 1999; 100:1593-1601依诺肝素：TIMI-11B研究三联终点：死亡/心梗/急诊再次血运重建 Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-160110 10 8 8 6 6 4 4 2 2 0 08 8161632324040484856567272普通肝素 依诺肝素随机后小时随机后小时发生事件患者发生事件患者%7.3%5.5%RRR = 23.8% P=0.029依诺肝素的疗效在急性期（48小时）即已显现与UFH相
7、比，8天和14天时依诺肝素组仍显著降低 死亡/心梗/急诊血运重建的三联终点风险RRR 15 %天P=0.029246810121416182002468101214普通肝素依诺肝素14.2%14.5%12.4%P=0.04816.7%RRR 15 %Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601TESSMA 荟萃分析 TIMI-11B / ESSENCE 1年期随访Antman EM, et al. Eur Heart J. 2002;23:308.0 05 5101015152020252530300 02 24 46 68 81010121
8、2月月患者患者 (%) (%)25.5%25.5%22.9%22.9%P=0.008P=0.008 Log RankLog Rank死亡死亡/ /心梗心梗/ /急诊血运重建急诊血运重建依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素RRR=10%B BD/MI/URD/MI/UR紧急血运重建紧急血运重建MIMI死亡死亡0.50.51 12 2危险比危险比0.90 0.90 (0.75,1.08)(0.75,1.08)0.91 0.91 (0.77,1.08)(0.77,1.08)0.86 0.86 (0.76,0.98)(0.76,0.98)0.88 0.88 (0.80,0.97)(0.80,0.97)优于
9、依诺肝素优于UFH问题二：依诺肝素可以和GP IIb/IIIa 受 体拮抗剂联合应用吗？常规抗血小板治疗 GP IIb/IIIa拮抗剂 依诺肝素的联合治疗ACUTE IIN=525替罗非班 负荷量0.4ug/Kg/min30min 维持量0.1ug/Kg/min依诺肝素vs.普通肝素INTERACTN=746依替巴肽 负荷量180ug/Kg 维持量2ug/Kg/min依诺肝素vs.普通肝素A to ZN=3987替罗非班 负荷量10ug/Kg 维持量0.1mg/Kg/min依诺肝素vs.普通肝素依诺肝素剂量均为1mg/Kg q12hUA/NSTEMI UA/NSTEMI 患者患者 (n=525
10、)(n=525)替罗非班替罗非班 负荷量负荷量 0.4 g/kg/min0.4 g/kg/min 30 min30 min 维持量维持量 0.1 g/kg/min 0.1 g/kg/min 47.5 - 107.5 47.5 - 107.5 h h 阿司匹林阿司匹林 160325 mg o.d.160325 mg o.d.依诺肝素依诺肝素 (n=315)(n=315) 1.0 mg/kg s.c. q 12 h1.0 mg/kg s.c. q 12 h普通肝素普通肝素 (n=210)(n=210) 5000 IU i.v. bolus5000 IU i.v. bolus 1000 IU/h 1
11、000 IU/h aPTTaPTT-adjusted-adjusted依诺肝素 ACUTE II 研究Am Heart J 2002;144:470-7与替罗非班+阿司匹林联用， 依诺肝素TIMI 出血事件和UFH相当 TIMITIMI 大出血小出血大出血小出血TIMITIMI 大出血大出血TIMITIMI 大出血小出血大出血小出血 不明部位出血不明部位出血3.54.82.54.30.31.0012345P=NSP=NSP=NSPatients (%)Patients (%)替罗非班 + 依诺肝素 (n=315)替罗非班 + 普通肝素 (n=210)Am Heart J 2002;144:47
12、0-70.64.31.67.12.51.96.77.102468患者患者 (%)(%)死亡死亡心梗心梗因心绞痛再入院因心绞痛再入院难治性缺血难治性缺血P P=NS=NSP P=0.01=0.01P P=NS=NSP P=0.002=0.002Am Heart J 2002;144:470-7依诺肝素与替罗非班+阿司匹林联用，显著减 少再入院率和难治性缺血替罗非班 + 依诺肝素 (n=315)替罗非班 + 普通肝素 (n=210)NSTE-ACSNSTE-ACS患者患者 (n=(n=746746) )普通肝素依替巴肽普通肝素依替巴肽 (n=366)(n=366)依诺肝素依替巴肽依诺肝素依替巴肽
13、(n=380)(n=380)随机化随机化持续持续ECGECG监测监测 96 96 小时小时 依诺肝素 INTERACT 研究Goodman et al Circulation 2003;107:238-2440.900.900.920.920.940.940.960.960.980.981.001.000 05 510101515202025253030随机后随机后时间时间时间时间 （天）（天）无事件存活率无事件存活率 0.909Log RankLog Rank p=0.0282p=0.02820.954依诺诺肝素依替巴肽肽 (n=380) 普通肝素依替巴肽肽 (n=366)Goodman e
14、t al Circulation 2003;107:238-2443030天时死亡心梗天时死亡心梗与UFH联合依替巴肽相比，30天时依诺肝素 联合依替巴肽组的死亡心梗风险明显降低1.13.81.84.601234567 患者 (%)9696小时的大出血小时的大出血P=0.034848小时的大出血小时的大出血P=0.014依诺肝素依替巴肽 (n=380)普通肝素依替巴肽 (n=366)* *非非CABGCABG相关的大出血相关的大出血依诺肝素与依替巴肽联用的大出血风险显著 低于普通肝素组Goodman SG et al. Circulation 2003;107:23844问题三：为什么抗凝药物
15、不宜交叉应用？l2007 ACC/AHA指南的建议 从PCI前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝用药l2007 ESC指南的建议 无论应用哪种抗凝药物，在PCI治疗过程中应维持初始 用药权威指南更新抗凝药物不宜交叉以下最少2项条件符合: 年龄 60 短时间内ST段抬高或降低 肌酸激酶或肌钙蛋白阳性首要终点事件: 30天治疗后死亡/心肌梗死高风险高风险ACSACS患者患者早期介入治疗 其他ACC/AHA 指南推荐治疗方案(阿司匹林, -阻滞剂, ACE类, 氯吡格雷, GP IIb/IIIa)依诺肝素普通肝素随机分组随机分组 (n = 10,000)60 U/kg 60 U/kg 12 U/
16、kg/h 12 U/kg/h ( (aPTTaPTT 50 70 sec) 50 70 sec)1 mg/kg SC Q12 h1 mg/kg SC Q12 hSYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54依诺肝素SYNERGY研究Cohen M, et al. J Am Coll Cardiol. 2006SYNERGY研究中的交叉应用10,027 名患者随机分组（49例排除）未接受抗凝治疗 (n = 2,440)仅仅UFH (n = 2,940)UFH (n = 2,940)仅依诺肝素仅依诺肝素 (n = 4,294)(n = 4,294)两者合用两者合用(n = 304)(n = 304)1,212 依诺肝素1,228 1,228 UFHUFH1,4281,428 依诺肝素依诺肝素1,5121,512 UFHUFH2,1862,186
