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1、药物的模拟创新和成药性药物的模拟创新和成药性Follow-on drug and druggability郭宗儒郭宗儒2010-06-28药学会知识产权专业委员会 上海会议药学会知识产权专业委员会 上海会议我 国 的 新 药 研 发我 国 的 新 药 研 发?新药研发是技术创新，研发链以候选药物为界区 分为新药研发是技术创新，研发链以候选药物为界区 分为R和和D。确定候选药物确定候选药物研究阶段开发阶段新药创制的策略新药创制的策略? 苗头先导物候选药物是分子设计的三 个里程碑苗头先导物候选药物是分子设计的三 个里程碑 ? 当前我国创制新药的重点是模拟创新，跟 进合超越国外的新药。当前我国创制新
2、药的重点是模拟创新，跟 进合超越国外的新药。 ? 药效团和骨架迁越的策略。药效团和骨架迁越的策略。 ? 双靶标药物的设计。双靶标药物的设计。按靶标的成熟性新药的分类及其特征比较按靶标的成熟性新药的分类及其特征比较? 已经被证实的靶标已经被证实的靶标 ? 有已知药物或活性化合物可借鉴有已知药物或活性化合物可借鉴 ? 有受体有受体-配体复合物的三维结构配体复合物的三维结构? 有药效团特征有药效团特征 ? 市场空间较拥挤市场空间较拥挤 ? 化学空间较小化学空间较小自主知识产权自主知识产权? 新发现的靶标新发现的靶标 ? 无可借鉴的活性化合物结构无可借鉴的活性化合物结构 ? 周期长周期长 ? 投资大投
3、资大 ? 市场空间大市场空间大 ? 宽阔的化学空间宽阔的化学空间 ? 高风险高风险 ? 高回报高回报快速追踪药物快速追踪药物me-too/me-better/me-best drug原创性药物原创性药物de novo drugs生物学驱动的药物研究化学驱动的药物研究生物学驱动的药物研究化学驱动的药物研究研发模拟创新药物的必要性和可能性研发模拟创新药物的必要性和可能性?首创药物未被充分优化首创药物未被充分优化: ?研发路径十分明确，较小投入即可得到好的 新药。研发路径十分明确，较小投入即可得到好的 新药。 ?耐药性的发生使首创药物失效。耐药性的发生使首创药物失效。 ?新知识，新技术使模拟创新更有
4、效率。新知识，新技术使模拟创新更有效率。 ?临床使用首创药物发现更大的新适应症，但 此时首创药物已失去专利保护。临床使用首创药物发现更大的新适应症，但 此时首创药物已失去专利保护。 ?多靶标技术。多靶标技术。IC50= 0.3 nM Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17: 4531NNH3COSCH2ONOCH3CH3H3CHNNCHOSCH2ONOCH3H3COFFHNNSCH2ONOCH2CF3H3CHNNNOOH3COOH3CHNNNClOFONSH3CO OHHNNNONOH3CFClOHCH3CH3OOH3CHOOHHOONFCOOHHOOH HNONFCOO
5、 Ca/2HOOH HONHNFONCOO Ca/2HOOH HFIC50= 1.8 nM阿托伐他汀洛伐 他汀宏观性质微观结构宏观性质微观结构结构骨架药效团结构骨架药效团药效团药效团(pharmacophore)?药效团体现了微观结构。药效团体现了微观结构。?药物产生特定药理活性所必需的物理化学特征及其在空间的分布；药物产生特定药理活性所必需的物理化学特征及其在空间的分布；?是药物与受体靶标相互作用的基团或原子，结构上是不连续的；是药物与受体靶标相互作用的基团或原子，结构上是不连续的；?药效团需附着在结构骨架上，形成具体的分子 。药效团需附着在结构骨架上，形成具体的分子 。药物药物 = 药效团
6、药效团 + 适宜骨架适宜骨架?良好的药物是以恰当的骨架结构与药效团最佳配置；良好的药物是以恰当的骨架结构与药效团最佳配置；?基于药效团的设计实质是通过新骨架的构建基于药效团的设计实质是通过新骨架的构建, 连接药效团连接药效团, 实现药物创新实现药物创新;? 药效团药效团 + 骨架变换新药骨架变换新药骨架变换分为三个层次骨架变换分为三个层次? 以生物电子等排原理骨架变换。以生物电子等排原理骨架变换。? 以优势结构为导向的骨架变换。以优势结构为导向的骨架变换。? 以结构以结构-活性演化方式的骨架迁越。活性演化方式的骨架迁越。O COOHHNNH3COHOOHHOHNNH2HCOOC2H5H2NNH
7、3COOH COOHOHNH2NNHNCH3OHH奥司米韦扎那米韦派拉米韦?是指某单一结构骨架可构成对多种受体相结合的配体分子?富集了药物共有的骨架和拓扑结构，具有类药物理化学和结构 的共性，因而以优势结构组建的化合物成药的概率较高骨架迁越骨架迁越(scaffold hopping)? 最早是由计算化学引入的概念。最早是由计算化学引入的概念。 ? 是基于相似性原理进行数据库搜寻的方法。是基于相似性原理进行数据库搜寻的方法。 ? 也是先导物发现与优化的药物化学方法。也是先导物发现与优化的药物化学方法。 ? 以实例讨论骨架迁越特征与技巧。以实例讨论骨架迁越特征与技巧。“他汀他汀”类药物的药效团和骨
8、架类药物的药效团和骨架疏水性骨架疏水性骨架Hydrophobic scaffoldPharmacophoreOHCOOCH3HOSR他汀类药物药效团模型分析他汀类药物药效团模型分析Pfefferkorn JAet al. Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17: 45314537NFCOOHHOOH HNO骨架迁跃的药物化学实例骨架迁跃的药物化学实例N NHNHH阿扑吗啡 D1/D2 激动剂多巴胺 激动剂非诺多泮，降压药喹吡罗，降压药NHOHOHOHClNOHOHHNH2OHOH由柔性骨架到刚性骨架的迁越，保留了关键的药效团由柔性骨架到刚性骨架的迁越，保留了关键的药效团骨
9、架迁跃的药物化学实例骨架迁跃的药物化学实例COOHNHOCOOHH3COOXCOOH( X=NH, O, CH CH )COOHCH2COOHH3COXCOOH( X = XH2, NOR )全反式维甲酸9-顺式维甲酸Tamibarotene,2005上市Bexarotene,2000上市郭等，药学学报, 1996,1997NNNOOOOHNNNONOFClOHlGefitinib(吉非替尼吉非替尼)Erlotinib (埃罗替尼埃罗替尼)EGFR抑制剂抑制剂: 喹唑啉环向水杨酸的迁越喹唑啉环向水杨酸的迁越Guo ZR et al. BMCL 2006, 16: 469NOOHNOHHR1多靶
10、标药物分子设计多靶标药物分子设计?当今的新药创制，集中在对单一靶标 的化合物上，当今的新药创制，集中在对单一靶标 的化合物上， “一个药物作用于一个靶 标，治疗一种疾病一个药物作用于一个靶 标，治疗一种疾病”。?1980年代分子生物学介入到新药研发 的领域以来，绝大多数的新药研发都是 以生物靶标为核心。年代分子生物学介入到新药研发 的领域以来，绝大多数的新药研发都是 以生物靶标为核心。?针对靶标进行高通量筛选和理性药物 分子设计。针对靶标进行高通量筛选和理性药物 分子设计。多靶标药物分子设计多靶标药物分子设计?这种模式认为，疾病的发生与形成都是由于某种 蛋白的异常而产生的，是某种酶或受体这种模
11、式认为，疾病的发生与形成都是由于某种 蛋白的异常而产生的，是某种酶或受体“出错出错”造 成的。造 成的。 ?所以，纠正或调解该异常蛋白功能趋于正常状态 ，就可以达到控制或治愈的目的。所以，纠正或调解该异常蛋白功能趋于正常状态 ，就可以达到控制或治愈的目的。 ?以靶标为中心的药物研发体系，首先要制备和纯 化靶标蛋白，用体外方法筛选有苗头的活性化合 物。以靶标为中心的药物研发体系，首先要制备和纯 化靶标蛋白，用体外方法筛选有苗头的活性化合 物。 ?然后进入然后进入“苗头先导物候选药物药物苗头先导物候选药物药物”的研 发程式。的研 发程式。多靶标药物分子设计多靶标药物分子设计?近近30年来，虽然每年
12、全球投入新药研发的 经费增加年来，虽然每年全球投入新药研发的 经费增加13%，但每年的药物新化学实体 数量并没有增加， 原因是：，但每年的药物新化学实体 数量并没有增加， 原因是： ?离体用的蛋白与机体系统中的蛋白所处的 环境差异很大。离体用的蛋白与机体系统中的蛋白所处的 环境差异很大。 ?体内蛋白所处的环境有营养物、激素和循 环血液的供应，反馈机制的调控，可缓冲 对体内蛋白的抑制作用。体内蛋白所处的环境有营养物、激素和循 环血液的供应，反馈机制的调控，可缓冲 对体内蛋白的抑制作用。多靶标药物分子强于单靶标多靶标药物分子强于单靶标?疾病自成系统，具有顽强、稳定和皮实的属性， 单打一个靶标很难达
13、到治疗效果。这于肿瘤、代 谢性疾病和疾病自成系统，具有顽强、稳定和皮实的属性， 单打一个靶标很难达到治疗效果。这于肿瘤、代 谢性疾病和CNS疾病尤甚。疾病尤甚。 ?蛋白是疾病的一个指标，不能代表作为一个系统 的疾病。蛋白是疾病的一个指标，不能代表作为一个系统 的疾病。 ?一些重要疾病的治疗，都需要有作用于多靶标的 药物，而按照一些重要疾病的治疗，都需要有作用于多靶标的 药物，而按照“一个药物作用于一个靶标，治疗一 种疾病一个药物作用于一个靶标，治疗一 种疾病”宗旨，将先导物优化成只对某蛋白有高活 性的药物，导致近半数的临床候选药物因疗效不 佳而失败宗旨，将先导物优化成只对某蛋白有高活 性的药物
14、，导致近半数的临床候选药物因疗效不 佳而失败多靶标药物分子强于单靶标多靶标药物分子强于单靶标?一些重要疾病的治疗，都需要有作用于多靶标的 药物，而按照一些重要疾病的治疗，都需要有作用于多靶标的 药物，而按照“一个靶标作用于一个靶标，治疗一 种疾病一个靶标作用于一个靶标，治疗一 种疾病”宗旨，将先导物优化成只对某蛋白有高活 性的药物，导致近半数的临床候选药物因疗效不 佳而失败。宗旨，将先导物优化成只对某蛋白有高活 性的药物，导致近半数的临床候选药物因疗效不 佳而失败。 ?蛋白是疾病的一个指标，不能代表作为一个系统 的疾病。蛋白是疾病的一个指标，不能代表作为一个系统 的疾病。 ?疾病系统具有顽强、
15、皮实和稳定的属性，单打一 个靶标很难达到治疗效果。疾病系统具有顽强、皮实和稳定的属性，单打一 个靶标很难达到治疗效果。神经系统药物多作用于多靶标神经系统药物多作用于多靶标?作用于多靶标的药物往往有较好的疗效。作用于多靶标的药物往往有较好的疗效。 ?大多数作用于中枢神经系统和心脑血管的 药物都是作用多种受体靶标。例如奥氮平 （大多数作用于中枢神经系统和心脑血管的 药物都是作用多种受体靶标。例如奥氮平 （olanzapine）是世界销量前）是世界销量前20位的抗精 神病药物，它并非特异性抑制剂，对至少位的抗精 神病药物，它并非特异性抑制剂，对至少 10个神经递质的受体的拮抗作用达纳摩尔 水平。个神
16、经递质的受体的拮抗作用达纳摩尔 水平。?用实验方法设置两个 药物的不同浓度比例， 得到的浓度用实验方法设置两个 药物的不同浓度比例， 得到的浓度-效应的三维 图，说明不同浓度和比 例的组合下，都可产生 增效的协同效果。效应的三维 图，说明不同浓度和比 例的组合下，都可产生 增效的协同效果。 ?所产生的效应，与单 用一个药物产生的量所产生的效应，与单 用一个药物产生的量-效 曲线效 曲线(在边沿处在边沿处)有很大 的提高 。有很大 的提高 。两个药物作用于两个靶标，产生协同作用两个药物作用于两个靶标，产生协同作用Borisy AA et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003，100: 7977+合成类似物合成类似物构建双靶标作用药物的策略构建双靶标作用药物的策略? 蓝色为第一种活性的强度，黄色为第二种活性强度。从单一化 合物出发的方法是通过合成类似物使活性强度趋于平衡。蓝色为第一种活性的强度，黄色为第二种活性强度。从单一化 合物出发的方法是通过合成类似物使活性强度趋于平衡。? 另一方法是基于知识的理性策略： 由两个化合物经过连
