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1、34 国际循证指南共识 中国医学前沿杂志（电子版） 2015 年第 7 卷第 2 期2015 年更新版 GOLD 慢性阻塞性肺疾病 诊断、治疗和预防的全球策略简介陈亚红1 摘译，王辰2 点评（1. 北京大学第三医院 呼吸与危重症医学科，北京 100191； 2. 中日医院，北京 100029）基金项目 ： 卫生公益行业科研专项基金（201002008） 通讯作者 ： 陈亚红 E-mail ： 1998 年慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球倡议（GOLD）启动，其目标是根据已发表的最佳研究结果制订慢阻肺的管理推荐。 第1版慢阻肺诊断、治疗和预防的全球策略于 2001 年发布，2006 年和 2011
2、 年分别根据已发表的研究进行了全面修订。GOLD 2011 修订版1的修订于 2013 年 1 月2和2014年1月3发布， 第3次修订于2015年1月发布。自 2014 年 1 月至 12 月，新检索出的312 篇研究中 31 篇被认为对 GOLD 2015 更新版产生影响。基于这些最新研究，GOLD 2015 更新版于 2015 年 1 月发布于 GOLD 网站（www.goldcopd.org）4。与 GOLD 2014 版相比，GOLD 2015 更新版仅在原基础上对部分内容进行了修改和增加，本文对其更新部分进行简介和解读。1 慢阻肺综合病情评估方法对临床实践的指导价值自 2011 年
3、 11 月提出慢阻肺综合病情评估方法后，许多研究利用现有的数据库资料进行分析，开始关注 GOLD 分类系统的实用性 / 相关性。GOLD 2015 更新版前言部分采用表格总结了这些研究的主要观察结果及引用的参考文献4， 主要内容如下：（1）目前症状评价采用两种方法，即改良版英国医学研究会呼吸问卷（mMRC）和慢阻肺患者自我评估测试（CAT）问卷。不同的症状评价方法会影响患者分组，存在不一致的情况，因此自 GOLD 2014 版开始指出 mMRC 仅反映患者呼吸困难症状，CAT 则反映综合症状，临床上尽量选择 CAT，但若患者只有呼吸困难症状，则可采用 mMRC 进行评价。（2）患者来源不同，病
4、情分布不同。如美国COPD gene、西班牙 Cocomics、欧美 ECLIPSE 研究患者来自于医院，以症状多、高风险的 D 组患者最多 ； 丹麦哥本哈根研究患者来自于社区，以症状轻、低风险的 A 组患者最多。但不论是来自于社区，还是医院，C 组患者比例均为最少。（3） AD分组除定义、 并发症不同外， 在临床、功能、影像和生物学特征方面均存在差异，进一步表明慢阻肺患者表型多样性。（4）ECLIPSE 研究表明 B 组患者并发症和持续全身炎性反应的比例最高。（5）新病情评估分组与患者运动能力相关。（6）ECLIPSE 研究表明各组分布并不是一成不变，经过 3 年随访，A 组和 D 组患者相
5、对稳定，而 B 组和 C 组患者变异较大。（7） 新病情评估分组能够预测急性加重的发生，A D 组依次增加。（8）不同研究对病死率的预测结果不一致。共引用 4 篇研究，发现 A D 分组可以同肺功能严重度分级一样预测病死率，A 组最低，D 组最高 ；也有研究发现 A D 分组预测病死率低于 BODE或既往肺功能分级。（9） B 组患者病死率和住院率始终与 C 组相似。（10）采用新的病情评估分组方法，全科医师对患者的处方更恰当。 国际循证指南共识 35中国医学前沿杂志（电子版） 2015 年第 7 卷第 2 期（11）一项在欧洲 5 个国家和美国进行的真实世界的观察性研究发现，急性加重低风险患
6、者会经常不恰当地应用吸入糖皮质激素（ICS）和支气管扩张剂治疗。相对于既往仅依据肺功能评价慢阻肺严重程度而言，新病情评估分组具有重要的临床意义，有助于认识慢阻肺的异质性，但仍存在一定的问题，如慢阻肺的综合评估需包括并发症，但在 A D 分组的评价中未包括并发症和全身炎性水平。B 组患者预后与 C 组相似，但其治疗方面却仅包括支气管扩张剂，是否需要加用抗炎药物？评价未来风险有两种方法，二者存在不一致的情况，仅满足肺功能下降的患者与存在急性加重频率增加的患者比较，是否应采取不同的治疗策略？这些问题均有待于进一步研究。 目前我国尚缺少大样本的研究资料，希望今后通过慢阻肺注册登记研究方法对真实世界的慢
7、阻肺患者进行研究来解决上述问题。2 慢阻肺稳定期的治疗慢阻肺稳定期的治疗策略是围绕治疗目标制定的，有效的治疗策略应达到短期目标和长期目标，短期目标即缓解患者症状、改善运动耐力及健康状态 ； 长期目标即防止疾病进展、预防和治疗急性加重、降低病死率。GOLD 2015 更新版围绕预防慢阻肺急性加重的药物提出了很多新的思考，如慢阻肺的治疗需采取个体化治疗策略。2.1 适宜慢阻肺患者的激素阶梯治疗或可施行 目前不主张慢阻肺患者单独采用 ICS 治疗，多与长效支气管扩张剂，如 受体激动剂联合使用，依照 GOLD 指南， 在第一秒用力呼气量 （FEV1） 60%预计值的慢阻肺患者中，ICS 能改善患者症状
8、，提高生活质量，降低急性加重频率（A 类证据） ，目前推荐 C 级和 D 级患者使用。由于 ICS 存在一定的不良反应，尤其是近年来报道 ICS 可导致肺炎发生风险增加。GOLD 2014 版中提到，部分患者突然停用 ICS，只剩下一种长效支气管扩张剂保护时可能导致慢阻肺急性加重的发生。GOLD 2015更新版在第 3 章治疗策略ICS 中新增加引用 1篇发表于 2014 年新英格兰医学杂志的文献5，也被称为 WISDOM 研究。该研究结果显示，重度以上稳定期慢阻肺患者分别接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松（1000 g/d）三药联合吸入治疗 6周后，在 12 周内逐渐停用氟替卡松，以沙美特罗和
9、噻托溴铵双重支气管扩张剂做后盾，不会增加中重度慢阻肺急性发作风险，说明慢阻肺药物治疗的柱石是支气管扩张剂。但肺功能会出现一定程度的下降，FEV1降低（38 43 ml）对于长期治疗有无显著影响尚未明确。该研究结果为临床重度以上慢阻肺稳定期患者能否从三药联合治疗减为二药联合治疗提供证据支持。对于 ICS 有顾虑的患者或预计出现不良反应的患者，可考虑在 3 4 个月内逐步停用激素， 但需同时应用两种长效支气管扩张剂，1 年内预后无显著影响。然而，本研究并未根据表型分组，非重叠综合征患者停用激素的顾虑可能更小。本研究为慢阻肺稳定期患者糖皮质激素阶梯治疗策略提供依据， 今后的研究将着力于发现简便实用的
10、指标，用于鉴别哪些患者能够安全地撤除糖皮质激素（降阶梯） ，哪些患者更能从糖皮质激素获益（升阶梯） 。因此，在慢阻肺治疗中如何均衡保留与撤除糖皮质激素的利弊，还需综合考虑，仔细斟酌。2.2 国际舞台上的中国好声音N- 乙酰半胱氨酸（NAC）预防慢阻肺急性加重 GOLD 2014 版共收录 4 篇中国的临床研究，GOLD 2015 更新版新增加 1 篇，标志着中国的慢阻肺研究逐渐迈入国际舞台，这也是继羧甲司坦的 PEACE 研究后，我国的临床研究再次作为循证医学证据被 GOLD 引用。慢阻肺发病过程中，炎症性和氧化应激水平增加，NAC 具有抗炎和抗氧化作用，可作为慢阻肺的治疗药物。GOLD 20
11、15 更新版在第 3 章治疗策略黏液溶解剂中新增加引用 1 篇广州呼吸疾病研究所郑劲平等6发表于 2014 年柳叶刀 呼吸医学杂志的文献，结果表明，我国中重度慢阻肺患者长期使用 NAC 600 mg，2 次 / 天，可预防急性加重，对中度慢阻肺患者尤其明显。该研究是迄今为止 NAC 在慢阻肺长期应用以来最大的一项前瞻性、分层 - 随机化、双盲、安慰剂平行对照、多中心研究的临床试验，简称 PANTHEON 研究。该研究纳入我国 34 家医院的 1297 例 40 80 岁中重度慢阻肺患者，根据 ICS 的使用情况，1006 例患36 国际循证指南共识 中国医学前沿杂志（电子版） 2015 年第
12、7 卷第 2 期者被随机分为 NAC 组（600 mg， 2 次 / 天， 504 例）和安慰剂组（502 例） ，治疗 1 年。NAC 组 482 例患者急性发作 497 次 （每例患者年急性加重 1 16次） ，安慰剂组 482 例患者急性发作 641 次（每例患者年急性加重 1 49 次，OR 0.78） ，患者对NAC 耐受性好。NAC 是一种兼有抗氧化和抗炎作用的黏液溶解剂，在慢阻肺患者中安全性和耐受性良好。部分随机对照试验研究了 NAC 对慢阻肺患者的影响，但却产生了矛盾的结果。NAC 治疗支气管炎的成本 - 利用率随机研究（BRONCHUS）未能证明 NAC（600 mg/d）在
13、改善慢阻肺患者 FEV1或急性加重频率等方面有益，而该研究表明大剂量NAC（1200 mg/d）可降低急性加重频率，延长下一次急性加重的发生时间。这种差异或是由于既往研究应用 NAC 剂量不足。体外和体内研究表明，低剂量NAC（ 600 mg）发挥祛痰作用，大剂量 NAC（1200 mg）发挥抗炎抗氧化作用。进一步开展 NAC 对轻度慢阻肺患者、非我国慢阻肺患者的大规模多中心研究才能阐明大剂量 NAC 对慢阻肺患者的影响。2.3 阿奇霉素预防慢阻肺急性加重的适宜人群 急性加重对慢阻肺患者具有不利影响，大环内酯类抗生素对患有多种炎性气道疾病的患者有益。2011 年发表于新英格兰医学杂志的临床研究
14、发现，在过去1 年中慢阻肺急性加重（需要全身激素、急诊就诊或住院）或需要氧疗的患者中，在常规治疗基础上加用阿奇霉素（1 次 / 天，持续 1 年）时，与安慰剂相比，阿奇霉素降低了急性加重频率并提高了患者生活质量，但导致小比例患者听力减弱。虽然这种干预措施能够改变微生物的耐药模式，但其效应尚未明确。由于长期应用存在安全性问题，需要权衡风险 - 效益比，明确哪些患者会获益。2014 年美国呼吸与危重症监护杂志对该研究进行亚组分析，发现阿奇霉素预防慢阻肺急性加重的效应在老年、轻度慢阻肺、戒烟者中更明显， 但不能降低目前吸烟者的急性加重频率，而性别、慢阻肺合并治疗、是否存在慢性支气管炎均不影响阿奇霉素
15、的治疗效应7。因此 GOLD 2015 更新版在第 3 章治疗策略抗生素应用中增加了“在目前吸烟者治疗效果的证据还很少” ，临床上对该类人群应谨慎使用。2.4 长效 2受体激动剂预防慢阻肺急性加重 吸入长效 2受体激动剂（LABA） ，如沙美特罗和福莫特罗能够改善慢阻肺患者临床症状，作为慢阻肺的一线治疗药物，其疗效与安全性需要关注。GOLD 2015 更新版在第 3 章治疗策略LABA中增加了考克兰系统综述8，收集了 26 项吸入LABA（福莫特罗 12 g，福莫特罗 24 g，沙美特罗 50 g）治疗中重度慢阻肺患者的随机对照研究，入选 14 939 例患者，观察时间为 3 36 个月，平均
16、 6 个月，平均 FEV1% 为 33% 55%。发现吸入LABA 可改善患者生活质量，每 1000 例患者中减少需要住院的急性加重患者约 18 例，并改善其肺功能，但LABA 不能降低慢阻肺死亡人数，发生严重不良事件情况与安慰剂相同。表明 LABA 可明显降低慢阻肺急性加重频率和住院次数，安全性较好。然而，入选的这些研究也存在较大的异质性，包括入选人群、观察终点，今后的研究可能会进一步改变目前的证据强度。2.5 补充维生素 D 不能减少非选择的慢阻肺患者急性加重的发生 越来越多的证据表明，低水平的维生素 D 与 FEV1下降、免疫功能紊乱、气道炎症增加密切相关。很多慢阻肺患者确实存在血清25- 羟维生素 D 水平降低，那么补充维生素 D 是否能够减少慢阻肺急性加重的发生？ GOLD 2015更新版在第
