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1、仿制药临床前安全性评价仿制药临床前安全性评价大量专利药专利到期 到2015年，将有1600亿美元规模的药品专利过期专利药占据市场较大份额 2015年全球药品消费量将达1.1万亿美元，其中仿制药至少占60%-70%的市场份额；中国仿制药产业将迎来一个前所未有的“机遇期” 据IMS Health咨询公司预测，我国仿制药的年增长速 度将超过25%。中国药品市场规模将进入世界前三名。厂家厂家2008-2014年获批的品种年获批的品种2011-2014年申报的品种年申报的品种正大天晴正大天晴恩替卡韦（1）替加环素（2）伊马替尼（1）达沙替尼（1）卡培他滨（3）帕洛诺司琼（2） 比阿培南（2）瑞舒伐他汀（
2、1）雷替曲塞（1） 阿折地平（1）米格列奈（1）巴洛沙星（2）普拉曲沙（1）坦罗莫司（1）托法替布（2）泊沙康唑（2）匹杉琼（2）阿比特龙（1）来那度胺（2）福司氟康唑（1）卡博替尼（1）索利那新（2）氟维司群（1）巴多昔芬（3）阿哌沙班（1）硼替佐米（3）地特胰岛素（2）聚乙二醇干扰素a-2a（1）多利培南（1）度他雄胺（3）安立生坦（2）利奈唑胺（3）米铂（3）罗米地辛（1）西那卡塞（1）阿福特罗（1）阿加曲班（3）右兰索拉唑（2）达非那新（1）多粘菌素E（1）阿瑞匹坦（3）福沙匹坦（1）塞来昔布（2）阿格列汀（2）豪森医药豪森医药替加环素（3）伊马替尼（2）地西他滨（3）依替巴肽（1）头
3、孢地尼（3）米格列奈（3）达比加群酯（1）苏尼替尼（3）索拉菲尼（1）匹杉琼（1）卡格列净（1）帕唑帕尼（3）芬戈莫德（3）鲁拉西酮（1）来那度胺（1）阿西替尼（3）维格列汀（2）泊马度胺（1）阿哌沙班（3）硼替佐米（1）安立生坦（1）达沙替尼（2）右兰索拉唑（1）福沙匹坦（3）利伐沙班（2）米卡芬净（1）地加瑞克（1）阿考替胺（1）瑞替加滨（3）地拉罗司（1）帕利哌酮（1）维拉佐酮（1）普卡比利（2）依圻麦布（1）伊潘立酮（1）比伐卢定（1）布南色林（3）厂家厂家2008-2014年获批的品种年获批的品种2011-2014年申报的品种年申报的品种恒瑞医药恒瑞医药右美托咪定（1）非布司他（3）
4、卡培他滨（2）左亚叶酸钙（1）塞来昔布（1）培门冬酶（1）替吉奥（2）磺达肝葵那（1）替诺瑞洛（1）帕瑞昔布（2）阿齐沙坦（1）托伐普坦（1）卡泊芬净（1）度他雄胺（1）吉非替尼（1）苯磺贝他斯汀（2）贝美前列素（1）他达拉非（1）伊伐布雷定（1）索利那新（1）利马前列素（2）氯维地平（3）特酸葡胺（1）培化干扰素a-2b（2）齐鲁制药齐鲁制药卡培他滨（1）帕洛诺司琼（1）替吉奥（3）左西孟旦（1）氨磺必利（1）达比加群酯（1）索拉菲尼（2）舒尼替尼（1）帕唑帕尼（1）帕瑞昔布（3）阿西替尼（2）卡巴他赛（3）阿哌沙班（2）厄洛替尼（1）吉非替尼（3）达沙替尼（3）伊伐布雷定（2）利伐沙班（3
5、）西格列汀（2）头孢唑兰（1）泰比培南酯（1）浙江海正浙江海正替加环素（1）环丝氨酸（1）丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1）来曲唑（1）喷司他汀（2）替西罗莫司（2）塞来昔布（3）达托霉素（1）米卡芬净（2）氟比司特（1）2013年年CFDA批准的化学类仿制药品占化学药品的批准的化学类仿制药品占化学药品的50%，中药仿制药占，中药仿制药占11% 资料来源：2013年药物审评报告2013年新申报年新申报ANDA 申请共申请共2427个。已有批准文号个。已有批准文号20个以上的药品有个以上的药品有1039个申请，占个申请，占2013年年ANDA申报量的申报量的42.8%；已有批准文号；已有批准文号10个以内
6、的申请有个以内的申请有932个，占个，占2013年年ANDA申报量的申报量的38.4% 。 资料来源：2013年药物审评报告 2006年年2011年，全球制药企业同行毛利率比较年，全球制药企业同行毛利率比较 资料来源：高华证劵研究、高盛研究监管标准低、技术上的先天弱势低水平重复、形似而神不似市场价格体系模糊：监管标准低、技术上的先天弱势低水平重复、形似而神不似市场价格体系模糊： 政府定价、企业自主定价、单独定价。政府定价、企业自主定价、单独定价。 如头孢噻肟钠，原研药如头孢噻肟钠，原研药96.2元，单独定价元，单独定价26元，差价约元，差价约4倍。倍。 2007年年10月实施的药品注册管理办法
7、第月实施的药品注册管理办法第19条明确规定：对他人已获得中国专利的产品，申请人可以在该药品专利期届满前条明确规定：对他人已获得中国专利的产品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请，药监局在专利期满后核发药品批准文号。年内提出注册申请，药监局在专利期满后核发药品批准文号。仿制药基本概念仿制药基本概念 仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品 我国仿制药的注册范围：（1）化学仿制药：化学药6类（2）中药仿制药：中药9类、（3）生物仿制药：生物制品15类我国仿制药的注册范围
8、：（1）化学仿制药：化学药6类（2）中药仿制药：中药9类、（3）生物仿制药：生物制品15类传统化学仿制药传统化学仿制药 Generics“生物仿制药生物仿制药” Biosimilar ? ?分析方法证明被仿制药与分析方法证明被仿制药与分析方法证明被仿制药与分析方法证明被仿制药与 参照药一致参照药一致参照药一致参照药一致? ?相同的生物活性相同的生物活性相同的生物活性相同的生物活性? ?生物等效性试验（生物等效性试验（生物等效性试验（生物等效性试验（BEBEBEBE）基）基）基）基 本满足上市要求本满足上市要求本满足上市要求本满足上市要求? ?分析方法不能证明被仿制药分析方法不能证明被仿制药分析
9、方法不能证明被仿制药分析方法不能证明被仿制药 与参照药一致性（结构）与参照药一致性（结构）与参照药一致性（结构）与参照药一致性（结构）? ?不确定性：结构差异如何影不确定性：结构差异如何影不确定性：结构差异如何影不确定性：结构差异如何影响生物活性响生物活性响生物活性响生物活性? ?生物等效性试验（生物等效性试验（生物等效性试验（生物等效性试验（BEBEBEBE）不足）不足）不足）不足 以证明安全与有效以证明安全与有效以证明安全与有效以证明安全与有效参照参照参照参照“仿制仿制仿制仿制” 仿制药研究目标仿制药研究目标 仿制药研究不能机械套用已有国家标准，应以一致性、安全性、有效性为目标，针对具体品
10、种制定个性化注册标准；仿制药研究不能机械套用已有国家标准，应以一致性、安全性、有效性为目标，针对具体品种制定个性化注册标准； 不同申报者的药学基础可能不同不同申报者的药学基础可能不同 采用不同原料药生产工艺、制剂处方工艺的产品质量控制方法不同采用不同原料药生产工艺、制剂处方工艺的产品质量控制方法不同仿制药和原创药的五个一致。必须是大生产条件下的样品（成分、剂型、标准、有效性、安全性）仿制药和原创药的五个一致。必须是大生产条件下的样品（成分、剂型、标准、有效性、安全性）化学等同、生物等同、安全等同、临床等同化学等同、生物等同、安全等同、临床等同16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资
11、料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。实际研究需要根据具体的品种特点进行试验内容的设计！实际研究需要根据具体的
12、品种特点进行试验内容的设计！化药3类： 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品化药3类： 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。注：消旋体拆分，按3.1类新药申报，安全性评价考虑左旋、右旋、消旋进行相应的比较。（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方
13、制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。注：消旋体拆分，按3.1类新药申报，安全性评价考虑左旋、右旋、消旋进行相应的比较。多数不要求进行动物研究，需做临床等效性试验多数不要求进行动物研究，需做临床等效性试验需提供药理毒理学综述资料需提供药理毒理学综述资料注意：注意：- 异构体、多晶型等影响异构体、多晶型等影响- 注射剂、外用制剂、特殊制剂注射剂、外用制剂、特殊制剂? 需进行必要的动物试验；需进行必要的动物试验；按3.1类新药申报。安全性评价考虑左旋、右旋、消旋进行相应的比较。按3.1类
14、新药申报。安全性评价考虑左旋、右旋、消旋进行相应的比较。仿制药的安全评价试验的注意点仿制药的安全评价试验的注意点? “一致性一致性”研究是关键：仿制原料药的工艺问题仿制制剂的处方工艺研究（赋型剂的一致性问题与安全性）仿制药的质量研究研究是关键：仿制原料药的工艺问题仿制制剂的处方工艺研究（赋型剂的一致性问题与安全性）仿制药的质量研究有关物质检查研究生物等效性研究有关物质检查研究生物等效性研究? 与临床前安全性相关的研究：确保质量特性、安全性和有效性与被仿制药相同，（关注：仿制药本身研究基础）与临床前安全性相关的研究：确保质量特性、安全性和有效性与被仿制药相同，（关注：仿制药本身研究基础）? 改变
15、剂型、改变给药途径、改变临床适应症的安全性研究！改变剂型、改变给药途径、改变临床适应症的安全性研究！?化学药6类：（21号申报资料）要求在符合GLP要求的实验室完成评价（1）局部刺激性试验化学药6类：（21号申报资料）要求在符合GLP要求的实验室完成评价（1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）（2）溶血试验（3）过敏试验（主动和被动）（2）溶血试验（3）过敏试验（主动和被动）?动物种属动物种属与参照药相同的动物种属；相关动物与参照药相同的动物种属；相关动物?剂量水平与组别剂量水平与组别参照药组：1个仿制药组：1个或多个剂量组；参照参照药的最高剂量；溶剂对照：
16、根据“仿制药”情况选择参照药组：1个仿制药组：1个或多个剂量组；参照参照药的最高剂量；溶剂对照：根据“仿制药”情况选择?给药频率与给药途径给药频率与给药途径参照药参照药比较性桥接试验反复给药伴随TK毒性试验比较性桥接试验反复给药伴随TK毒性试验?局部耐受试验局部耐受试验 Local tolerance test根据给药途径与方式可以在反复给药毒性试验中考察根据给药途径与方式可以在反复给药毒性试验中考察?其他其他安全药理、生殖毒性试验、遗传毒性、致癌性等试验，一般不需要但参照药具有某种已知毒性时，需考虑进行特定的试验（如具有已知的生殖毒性等）安全药理、生殖毒性试验、遗传毒性、致癌性等试验，一般不需要但参照药具有某种已知毒性时，需考虑进行特定的试验（如具有已知的生殖毒性等）世界药品市场仅有年均4%5%的低速增长，而仿制药与生物技术行业分别以年均11%和10%的增幅成为引领全球产业可持续发展的活力板块。未来5-10年将迎重要发展机遇！世界药品市场仅有年均4%5%的低速增长，而仿制药与生物技术行业分别以年均11%和
