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1、10专题笔谈中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第1期慢性阻塞性肺疾病的介入治疗李楠，王广发（北京大学第一医院 呼吸和危重症医学科，北京 100034）慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一种常见的慢性气道疾病，通常包括慢性支气管炎和阻塞性肺气肿，主要表现为不可逆的慢性气道阻塞和肺过度充气，病理肺实质表现为肺气肿。COPD目前居全球死亡原因的第4位，每年受COPD困扰的患者多达6亿1。我国部分地区人群调查，COPD患病率占40岁以上人群的8.2%2。据世界银行/世界卫生组织预测，至2020年COPD将位居世界疾病经济
2、负担第5位，死亡原因第3位。COPD临床表现主要为咳嗽、咳痰和渐进加重的活动后气促。临床内科规范治疗以支气管扩张剂和吸入糖皮质激素为主，以减轻气道阻塞和肺过度充气，重者可进行家庭氧疗、康复训练和机械通气。虽然多数患者经过戒烟和规范治疗后，喘憋症状有所改善，但是因为肺气肿的不可逆性，终末期肺气肿患者呼吸困难仍然不能改善，严重影响生活质量。外科干预主要是外科肺减容术（lung volume reduction surgery，LVRS）、肺大泡切除术和肺移植术。自20世纪90年代开展的外科LVRS，通过切除严重肺气肿的叶段，减小肺容积，可改善膈肌和胸廓外形，缩短呼吸肌长度，加强剩余肺组织的弹性，改
3、善肺功能。美国的NETT研究表明，对于活动耐力差、以上叶病变为主不均质肺气肿，LVRS可以改善患者呼吸困难症状和运动能力，减少慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，通讯作者：王广发 Email: AECOPD）次数，并提高患者的生存率。但是这些患者肺功能差，术后90天手术相关死亡率为3%19%，严重并发症发生率为59%，加之手术创伤大、费用昂贵，多数患者难以接受，极大地限制了其临床应用3,4。为了替代LVRS，十年来多种介入技术相继应用于治疗COPD肺气肿，统称为经支气管镜肺减容术（br
4、onchoscopic lung volume reduction，BLVR），或内科LVRS，即通过支气管镜直视下采用多种微创非切除技术在靶肺支气管进行操作，使肺气肿组织萎陷，减除肺气肿严重的肺叶段容积，使受限的正常肺组织恢复功能。主要包括支气管内单向活瓣置入、气道旁路支架通气技术、热蒸汽消融技术、生物肺减容、支气管内线圈置入、支气管内封堵等技术。相对于LVRS，BLVR手术并发症少，术后恢复快。多种技术从动物实验逐渐推广到临床研究和临床应用，以下逐一阐述。1 支气管内单向活瓣（endobronchial valves，EBV）这是目前研究最多的介入治疗方法，是支气管镜直视下在靶肺叶段支气管
5、内置入单向活瓣的一种微创手术，患者吸气时活瓣关闭，呼气时打开，逐渐使潴留在活瓣远端肺叶段内的残气排出，引起远端肺不张，达到不开胸肺减容的效果。至今已经研发出多种EBV活瓣系统。1.1 Emphasys EBV（Emphasys Medical Inc，Redwood City，CA，USA）和Zephyr EBV（Pulmonx，Redwood City，CA） Emphasys EBV是第一代单向活瓣，外形类似于圆柱形硅酮镍钛合金自膨支架，内有一硅酮鸭嘴样单向活瓣。2002年英国Toma TP等5、2003年澳大利亚Snell G11 专题笔谈中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第1期
6、等6分别报道了使用Emphasys EBV治疗重度肺气肿小量病例，2004年我国香港地区Yim APC等7报道了21例COPD患者置入Emphasys EBV。2006年完成了第一个多中心回顾性分析了98例终末期肺气肿患者，置入396枚Emphasys EBV，3个月后46%的患者第一秒用力呼气容积（FEV1）改善15%，55%的患者6分钟步行试验（six minutes walk test，6MWT）距离增加15%或增加50 m以上，深入分析发现对FEV1低，高残气量（RV），单侧治疗，全肺叶进行减容治疗的患者疗效更好，90天死亡率为1.02%，远低于NETT研究的死亡率8。这个研究讨论了侧
7、支通气的存在影响疗效，需要更大规模的前瞻性随机对照研究和长期随访进行疗效和安全性的评价。我国2006年王萍等9报告1例COPD患者在右上叶置入3枚Emphasys EBV，术后1个月肺功能和生活质量得到明显提高。经过改进的第二代单向活瓣称为Zephyr EBV，外形为近端大，远端小的多边形柱状支架，中心为鸭嘴样单向活瓣。2010年发表的大规模多中心随机对照VENT研究，对比经支气管镜置入Zephyr活瓣组（220例）和未置入组（110例）的临床症状，肺功能和运动耐力的变化10。研究入选标准是不均匀肺气肿、FEV1为15%45%预计值，肺总量（TLC）100%预计值，RV150%预计值、血气分析
8、PaCO250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PaO245 mm Hg，康复治疗后6MWT距离140 m。排除标准是肺弥散功能（DLCO）20%预计值，巨大肺大泡、1-抗胰蛋白酶缺乏症、曾进行开胸手术者、痰多、感染活动期、严重肺动脉高压或心功能不稳定者。研究结果显示术后6个月，活瓣置入组较对照组FEV1增加6.8%（60 ml），6MWT距离增加5.8%（19.1 m），圣乔治问卷（SGRQ）降低3.4分，呼吸困难评分、BODE指数（B为体重指数，O为气流阻塞，D为呼吸困难，E为运动能力）均有明显改善。分层研究发现肺气肿高度不均匀组、叶间裂完整组的FEV1和6MWT改善更明
9、显，同时无侧支通气的患者FEV1改善更显著。随访6个月时包括气胸、咯血、肺炎和AECOPD等主要并发症的发生率在EBV组为6.1%，对照组为1.2%。随后的612月中，两组并发症的发生率相似。Zephyr活瓣在欧洲已经被批准临床应用，我国也已于2010年获得批准，目前已经在国内多家医院开展临床应用。1.2 Spiration伞形活瓣（Spiration，Inc，Seattle，WA，USA） 近端为被覆薄膜的镍钛记忆合金伞形结构，中心有金属杆便于活检钳取出，远端有5个带钩尖的固定锚可将活瓣固定在支气管壁上，避免活瓣移位。吸气时伞形结构撑开阻塞气流进入远端气道，呼气时气流自伞形结构与气道壁之间的
10、缝隙排出，并可排出远端气道分泌物。2007年发表了前瞻性多中心研究，采用Spiration EBV治疗30例上叶肺气肿为主的COPD患者，平均每例患者置入6.1个活瓣，随访112个月，虽然肺功能和运动能力没有变化，但患者的生活质量得到显著改善，未发现活瓣移位、明显出血和气道坏死等并发症11。Coxson HO等12用Spiration EBV治疗57例严重肺气肿患者，术后6个月CT显示深吸气时88%患者的治疗肺叶体积减小10.2%。2010年完成的规模较大的前瞻性多中心研究治疗91例COPD患者，共在双上叶置入609枚Spiration EBV，患者健康状况获得明显改善，肺通气/弥散失调得到改
11、善，未出现手术相关死亡13。在美国已经完成了一项多中心、随机、对照、双盲临床研究，结果尚在分析中。1.3 Miyazawa活瓣（Novatech，LaCiotat，Cedex，France） 是新研发的硅酮单向活瓣，远端为一环形结构，利于活瓣的放置和调整位置，近端是一单向活瓣，可呼气时排出气道远端气体，活瓣侧面设计了多个小突起以利于活瓣固定在气道内，整个活瓣没有金属材料，避免了对气道的损伤14。通过上述临床病例报道和循证医学研究，支气管内单向活瓣肺减容术的疗效最佳的患者应是以上叶为主的不均匀肺气肿，叶间裂完整且没有侧支通气的重度肺气肿患者。技术操作时间短，可以在局麻或全麻下进行，如出现并发症，
12、活瓣可方便地取出，EBV的置入不影响后期的LVRS或肺移植手术。至今多项研究随访到术后612个12专题笔谈中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第1期月，并发症和死亡率低。术前筛选和术后评估需要采用多排螺旋CT进行叶间裂完整性评价，定量CT评估肺叶内相对肺气肿体积。虽然已经有前瞻性随机对照研究的证据支持EBV置入技术的有效性，仍需要设计更加充分的临床研究和长期随访来明确手术适应证，最佳治疗靶肺叶，并评估疗效、安全性和预后。2 气道旁路支架通气技术（airway bypass stents）早在1978年Macklem PT15就设想，打通肺气肿患者正常气道解剖通路以外的旁路，即气流从旁路排
13、出，能减轻肺过度充气。当肺气肿的气道阻力高于侧支通气的阻力时，气流优先经过侧支气道流过。Lausberg HF等16在密闭的通气箱内研究人工肺气肿的侧支气流。他用射频导管在段支气管壁打孔并置入支架以开放气道旁路，置入3个支架后，FEV1从245107 ml提高至447199 ml，置入5枚支架后，FEV1升至666284 ml。2003年Rendina EA17在10例将进行肺叶切除和肺移植患者肺内采用射频导管在支气管壁上打孔，并联合气道内多普勒扫描技术以避免损伤血管，只有2例患者出现少量出血，证明了此技术的可操作性和安全性。动物实验中发现使用22号经支气管壁针吸活检（TBNA）针打孔，而后用
14、带扩张球囊的导管置入可扩张的金属支架，大多数新通道在1周后已经闭塞，局部应用丝裂霉素可以延缓通路闭塞18，紫杉醇洗脱支架可以防止支架阻塞19。2007年，Cardoso PF等20报告了一个多中心研究，35例COPD患者，平均每人置入8枚紫杉醇洗脱的气道旁路支架，术后6个月时患者RV减少，呼吸困难明显改善，1例患者因大出血死亡。目前研发出的呼气药物洗脱气道支架系统（Broncus Technologies，Mountain View，CA，USA）是由含紫杉醇的不锈钢和硅酮材料制成。2011年完成的EASE研究，是一项多中心、双盲、随机、假手术组对照的大规模临床研究21。共入选315例严重的均
15、匀性肺气肿患者，气道旁路组208例，假手术组107例。共置入981枚支架（平均4.7枚/人）。术后1天肺功能RV、RV/TLC和FEV1明显改善，但术后112月上述改善均下降，与对照组无差异。SGRQ仅在术后1个月有下降，到术后312个月与对照组相比无差异。治疗组11.5%的患者有支架咳出，术后6个月时CT发现支架丢失率达13%，因此治疗未有显著疗效可能与支架移位、咳出或支架阻塞相关。术后7天内严重并发症发生率为3.4%，其中因主动脉瘤破裂死亡1例，大咯血1例，气胸2例，AECOPD2例，呼吸衰竭机械通气治疗1例。术后6个月两组并发症发生率无差异，术后12个月治疗组和对照组的死亡率无差异。从上
16、述研究可见，气道旁路通气技术尚需要更多的研究以评价技术的可行性和有效性。3 热蒸汽消融技术（bronchoscopic thermal vapor ablation，BTVA）通过向支气管内喷入高温蒸汽，引起组织坏死和凋亡，胶原变性，局部肺组织水肿和肺不张，以达到使肺通气减少的目的22。BTVA装置（Uptake Medical Corp，Seattle，WA，USA）由蒸汽发生器和金属球囊蒸汽导管组成。Michael J等在犬模型上观察用BTVA处理双上肺叶的疗效和安全性，14只犬分组接受低、中、高剂量高温蒸汽，另外12只犬分为中剂量高温蒸汽治疗组和假手术对照组23。20只治疗犬19只术后存活，出现咳嗽，咳血性分泌物和体重下降，5天后1只犬死于双侧气胸。术后3个月，功能残气量（FRC）、深吸气量（IC）和TLC较治疗前下降，中剂量组在术后1个月，IC和TLC较治疗前显著下降，在3个月时与治疗
