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1、重症患者 侵袭性真菌感染诊断和治疗广东省人民医院广东省人民医院ICUICU 曾红科曾红科一、重症患者IFI的流行病学 （一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率n约占医院获得性感染的815%n在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位n器官移植受者真菌感染的发病率为20%40%n艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%nIFI的发病率仍有明显升高的趋势在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位n Rentz AM, Halpern MT, Bowden R. The impact of candidemia on length of hospital stay, outcome, and
2、overall cost of illness. Clin Infect Dis. 1998; 27: 781-8. 我院06、07年临床病原菌分布比例(%)2006年全院前十位病原菌比例2007年全院前十位病原菌比例一、重症患者IFI的流行病学（二） ICU患者IFI的重要病原菌 n病原菌主要包括念珠菌和曲霉n仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌 ( 占40%60%)n近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加n侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9% 12%n另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属 的感染率也有所增加* ARTEMIS DISK Surveill
3、ance program主持: University of Iowa College of Medicine,USA15CFU,或定量培养菌落计数102 CFU，且与外周血 培养为同一致病菌，并除外其它部位的感染可确诊。（二）临床诊断IFI一项宿主因素一项宿主因素一项主要或两项一项主要或两项 次要临床特征次要临床特征一项微生物学一项微生物学 标准标准+ + +（三）拟诊IFI一项宿主因素一项宿主因素一项主要或两项一项主要或两项 次要临床特征次要临床特征一项微生物学一项微生物学 标准标准+ +或或（四）诊断IFI的参照标准1、危险（宿主）因素：（1）无免疫功能抑制的基础疾病的患者，经抗生素治疗7
4、2-96小时仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的属于高危人群。 患者因素：a、老年（大于65岁）、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等基础情况。b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持续定植。（四）诊断IFI的参照标准 治疗相关性因素： a、各种侵入性操作：机械通气48小时、留置血管内导管、留置尿管、气管插管/气管 切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等。 b、药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药物（尤其是广谱抗生素）、多成 分输血、全胃肠外营养、任何剂量的激素治疗等。c、高危腹部外科手术：包括下列情况
5、：消化道穿孔24小时、反复穿孔、存在消化道瘘、 腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。 （四）诊断IFI的参照标准（2）存在免疫功能抑制的基础疾病的患者（如：血液系统恶性肿瘤、 HIV感染、骨髓移植/异基因造血干细胞移植、存在移植物抗宿主病等 ），当出现体温38或2周或静脉化疗2个疗程）；d、长期应用糖皮质激素（静脉或口服相当于强的松0.5mg/kg/d以上2周 ）。（四）诊断IFI的参照标准 高危的实体器官移植受者,如：a、肝移植伴有下列危险因素：再次移植、术中大量输血、移植后早期（3天内）出现真菌定植、较长的手术时 间 、肾功能不全、移植后继发细菌感染等。b
6、、心脏移植伴有下列危险因素：再次手术、CMV感染、移植后需要透析、病区在2个月内曾有其他患者发生侵袭 性曲霉感染等。c、肾移植伴有下列危险因素:年龄40岁、糖尿病、CMV感染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症 等。d、肺移植伴有下列危险因素：术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、CMV感染、皮质类固醇治疗等。 满足上述在无免疫功能抑制的基础疾病患者中所列的任一条危险因素。（四）诊断IFI的参照标准2、临床特征：（1）主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据 。如：侵袭性肺曲霉感染（IPA）的影像学特征包括：早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征（Halo sign）；新月形
7、空气征(air-crescent sign)；实变区域内出现空腔等。是否出现上述典型影像学特征，取决于基础疾病的种类、病程所处的阶段、机体的免疫状态，ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型的影像学表现。CT对于IPA的诊断价值双肺多发病灶， 并多发空洞形成。（四）诊断IFI的参照标准（2）次要特征：满足可疑感染部位的相应症状、体征、至少一项支持感 染的实验室证据（常规或生化检查）三项中的两项。如： 呼吸系统：近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、肺内湿罗音等）；呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影。 腹腔：具有弥漫性/局灶
8、性腹膜炎的症状或体征（如：腹痛、腹胀、腹泻、肌紧张、肠功能异常等），可有或无全身感染表现；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常。 （四）诊断IFI的参照标准 泌尿系统：具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状；下腹触痛或肾区叩击痛等体征 ，可有或无全身感染表现；尿液生化检查及尿沉渣细胞数异常(男性 WBC5个/HP,女性10个/HP）；对于留置尿管超过7天的患者，当有上述 症状或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时也应考虑。 中枢神经系统：具有中枢神经系统局灶性症状或体征（如：精神异常、癫痫、偏瘫、脑 膜刺激征等）；脑脊液检查示生化或细胞数异常，而未见病原体及恶性 细胞
9、。 血源性：当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养 阴性时，临床能除外其它的感染部位，也要高度怀疑存在血源性真菌感 染。（四）诊断IFI的参照标准3、微生物学检查：所有标本应为新鲜、合格标本。其检测手段包括传统的真菌涂片、培养技术以及新近的基于非培养的诊断技术。包括：（1）血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；（2）血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；（3）未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；（4）直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105CFU/ml ）；（四）诊断IFI的
10、参照标准（5）更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠 菌尿105 CFU/ml）；（6）气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的 标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；（7）经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜 检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；（8）经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢 子或培养阳性；（9）血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）或-1，3-D葡聚糖（G试 验）检测连续两次阳性。重症患者IFI的诊断流程宿主 因素临床 标准微生 物 标准拟诊IFI临床诊断IFI确诊IFI深部组织感染真菌血症霉
11、菌感染酵母菌感染霉菌感染酵母菌感染Reference：中华内科杂志2005年第44卷第7期患者资料分析诊断级别病变部位病原体诊断五、重症患者IFI的预防（一）一般预防n积极进行原发病治疗，尽可能保护解剖生理屏障，减少不 必要的侵入性操作。n已经存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后， 应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整。例如尽早拔除留 置的导管，减少静脉营养的应用时间，早日转化为肠内营 养等；对于具有免疫功能抑制的患者，需要促进免疫功能的恢复。 n加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房 。n严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及 洗手制度等，减少交叉感染的几率。
12、n对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒，尽可能减少 灰尘，避免污水存留，并加强病房的通风。n此外，尚需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度，开 展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行 状况。五、重症患者IFI的预防重症医学分，2007n推荐意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进 行原发病治疗，尽可能保护并早期恢复解剖生 理屏障。(E级)n推荐意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强对 ICU环境的监控。(E级)五、重症患者IFI的预防（二）靶向预防n对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以减少其尿路真菌 感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现 出下降趋势。n在ICU中，以
13、下具有免疫功能抑制的患者需要进行预防治疗，其 中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤 患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染 患者。n对于存在免疫功能抑制的患者，预防治疗应当持续到完全的免 疫抑制治疗过程结束，或者持续到免疫抑制已经出现缓解。真菌无处不在我们怎么办？n推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应 该进行抗真菌药物预防治疗。(A级)重症医学分，2007五、重症患者IFI的预防nICU中部分患者，例如机械通气超过48小时，预期的ICU停留时 间超过72小时；吻合口漏；感染性休克的患者等，均为IFI的高 危人群，研究显示出预防治疗的优势。n但近期的荟萃
14、分析显示，预防性用药虽然降低了真菌感染的发 生率，但未能改善预后，同时存在出现耐药和花费增加的问题 。n因为IFI的预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出 现耐药危险，尚需进行更大规模的实验来明确预防用药的获益 人群。n推荐意见4：对于ICU中无免疫抑制的患者一般 不进行抗真菌药物预防治疗。( C级)重症医学分，2007五、重症患者IFI的预防（三）预防性抗真菌药物种类的选择n氟康唑对于预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能够起 到有益的作用，通常使用口服氟康唑400mg/d，部分研究建 议首剂加倍（800mg）。当肌酐清除率低于25ml/min，剂量 降至200mg/d。氟康唑静脉使
15、用剂量成人为200-400 mg/d。n预防性应用伏立康唑可减少肺移植患者和异基因骨髓干细胞 移植等患者曲霉感染的发生，但一级和二级预防的研究尚在 进行中。五、重症患者IFI的预防（三）预防性抗真菌药物种类的选择n伊曲康唑的抗菌谱广，可以扩展到曲霉和非白念珠菌。预防治 疗通常使用伊曲康唑口服液400mg/d或静脉注射液200mg/d。为 减少口服液的胃肠不良反应，可在初始几天使用伊曲康唑胶囊 和口服液联合应用的方法，或者短期应用静脉注射液后转换为 口服制剂。n棘白菌素类，例如卡泊芬净和米卡芬净，用于IFI的预防是有效 而安全的，通常卡泊芬净和米卡芬净的剂量为50mg iv qd。五、重症患者I
16、FI的预防（三）预防性抗真菌药物种类的选择n两性霉素B脱氧胆酸盐因其输注相关反应和肾毒性，故一般不适合应 用于预防治疗。有研究显示了小剂量的两性霉素B（0.2mg/kg/d）有 益的预防作用。目前常以两性霉素B脂质体作为替代。研究表明危重 肝移植患者应用两性霉素B脂质体可减少曲霉感染的发生率，累积剂 量为11.5g，如果同时接受肾脏替代治疗，剂量可用到5mg/kg/d 。 近年西班牙学者汇总了五项两性霉素B脂质体应用于肝移植患者的研 究，结果显示预防真菌感染的用药剂量通常为5mg/kg/d，有较好的疗 效。n氟胞嘧啶的抗菌谱相对狭窄，同时它有明显的毒副作用，且单药使用 易出现耐药,不作为预防药物推荐使用。六、重症患者IFI的治疗n由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗。n包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标 性治疗。预防性治疗（所有高危患者）经验性治疗早期积极治疗确诊治疗1、经验性治疗n针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进 行经验性治疗。n
