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1、随机对照试验和随机化方法 邓 伟试验设计原则 实验设计三原则 随机：保证受试者情况在各组间的均衡性 对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响 ，凸显研究药物的效果 重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的 差异 临床试验要求相同对照的必要性 -没有比较就没有鉴别 是比较的基础,说明假设是否正确： 有人研究假药镇痛的效果达60%-70% 控制实验过程中非研究因素的影响和偏 倚：个体差异和影响因素不同 白细胞计数在一天中的波动 5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验 ：有效率8%-85%病例选择：病情发展程 度、好转标准对照的必要性 -没有比较就没有鉴别 疾病的自愈倾向 感冒、哮喘等100名
2、感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况常用的对照 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不 给任何药物或处理，易导致心理差异 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组 给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ） 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法）， 对照组给原有的有效药物或疗法 自身对照：前后：时间问题； 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病 人来源和试验条件）随机化原则 Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农 业实验中。 随机化的目的： 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照 组
3、具有可比性，避免主观安排带来的偏性； 随机化是统计分析的基础 总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入 样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里 的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限 总体）随机化原则 随机随便 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 医生的选择性：对病人分组 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别 等 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组 差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 检验结果无效随机对照试验英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具 有随机化对照组的临床试验-链霉素治疗肺结核 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择 真正好的治疗方法,防止过分
4、热衷于一些较新的治疗方 法 1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验:评 价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果-尽 管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化 1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA转 变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制度. 使之成为确定药物疗效的标准方法感冒的例子200名感 冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解随 机服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无 统计学意义治疗1天时体温差 别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析 ：设计 ：结论 ：随机化准备 病人的代表性：明确
5、诊断 进入和排除标准： 征得医师和病人同意随机化 在临床试验中的一些要求： 试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表 ） 随机安排表应可以重现 必须严格遵照随机安排表常用的随机化方法-简单随机化 抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向 方法1 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：常用的随机化方法-简单随机化 方法2:排序 将随机数字排序后分组，如下例： 欲将9个对象分 到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第1 -3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组常用的随机化方法-区组随机化 同一区组（block）中各组病人数相等 区组大小（长度）是处理数的倍数 区组大小可变：过小-容易预测
6、；过大- 中期分析时造成区组断裂 中心 间病例调整时，应以区组为单位调 整1 A B C 2 A C B 3 B A C 4 B C A 5 C A B 6 C B A 以三种处理为例： 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下 ：随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍 弃常用的随机化方法-区组随机化常用的随机化方法-区组随机化 方法2）除数法：按余数分组常用的随机化方法-分层随机化 分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各 组中尽可能相等 分层因素选择：根据不同疾病 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合 太多且病人收集有一定困难 分中心随机也可看成是一种分层随机 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病 人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层 的随机表安排。常用的随机化方法-分层随机化例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层 随机化月龄0-34-67-910-12性别男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAABBBAAABB对比组的例数分配 试验组和对照组的最佳分配比例1:1 不等组的缺陷：统计效率较差，即把握 度较小。 把握度 ：如果两种疗法确有不同， 对两样本进行检验时得到差别有统计学 意义的概率。
