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1、近三年诺贝尔生理或医学奖介绍吴鹏超2012000263Randy W. Schekman，1948年12月30日出生于美国明尼苏达州 。现任加州大学伯克利分校分子与细胞生物学系教授。James E. Rothman，1950年11月3日出生于美国马萨诸塞州。 现任耶鲁大学细胞生物学系主任、Fergus F. Wallace名誉生物 医学教授。Thomas C . Sdhof，1955年12月22日出生于德Gottingen。曾 任斯坦福大学分子与细胞生理学系教授。2013年诺贝尔生理学或医学奖2013年诺贝尔生理学或医学奖颁发给美国科学家兰迪谢克曼、詹 姆斯罗斯曼以及德国科学家托马斯聚德霍夫，
2、表彰他们发现了细胞内 的主要运输系统囊泡运输的调节机制。背景随着检测技术的进步，一批研究细胞内部生活状态的先驱们向人 们揭示了细胞内各细胞器是如何组织并划分功能的。(1)可分泌的蛋白在内质网的核糖体上生成并运输至高尔基体。 (2)蛋白质有内在信号指导它们运输并定位在细胞内。(3) 可分泌的蛋白是以囊泡的形式从内质网转运出来。兰迪谢克曼 应用遗传学手段来研究酿酒酵母的囊泡运输和融合。（1）通过遗传学筛选鉴定出调节细胞内物质运输的基因（2）通过对分泌过程受阻的突变体进行研究，确定了酵母糖蛋白导出的 翻译后事件的顺序以及囊泡是内质网和高尔基体之间物质运输的中间载 体。 （3）最重要的是，对其中两种基
3、因的突变体研究揭示了其在囊泡融合过 程中的关键作用。酵母细胞中囊泡运输过程示意图詹姆斯罗斯曼 发明了一种离体重组技术，用于解析细胞内囊泡运输 过程，并通过这一技术纯化出了囊泡融合过程的关键蛋白。(1)利用水疱性口炎病毒研究VSV-G蛋白到达高尔基体的细胞内运输过程 (2)纯化出了囊泡运输的关键蛋白，如NSF、SNAP、SNAREs (3)提出SNARE假说，并通过离体重组技术验证了SNARE蛋白确实可与 细胞膜融合。囊泡蛋白与膜蛋白特异性结合谢克曼和罗斯曼 揭示了囊泡融合的基础机制，但囊泡融合如何在时间 上被精确调控仍然未知。托马斯聚德霍夫 通过研究突触囊泡的快速胞吐作用，发现这一过 程受到细
4、胞内自由钙离子浓度的严格调控。（1）揭示神经元中钙离子如何调控神经递质的释放（2）发现complexin和synaptoagmin是钙离子介导的囊泡融合的 关键蛋白。脑内信号传递过程以及钙离子调控过程应用前景兰迪谢克曼、詹姆斯罗斯曼和托马斯聚德霍夫三人的工作揭示了从酵母到人类的细胞内物质运输的重要机制。（1）囊泡的运输和融合与许多疾病相关。代谢性疾病如型糖尿病。 （2）编码囊泡融合过程相关蛋白的基因突变也会引发疾病。如在某种形 式的癫痫中发现了Munc18-1基因的突变。因此，兰迪谢克曼、詹姆斯罗斯曼和托马斯聚德霍夫三人的发现揭示了这些疾病的机制并提供了治疗手段。2012年诺贝尔生理学或医学奖
5、2012年诺贝尔生理学或医学奖授予英国科学家约翰格登和日本科学家 山中伸弥，因为在细胞核重新编程研究领域做出的革命性贡献。背景人类都是由受精卵发育而来，发育初期胚胎中的未成熟细胞分化 出所有种类的细胞，在成熟机体内担负着专门的任务。而教科书上 讲，这段由未成熟细胞到分化细胞的旅程是单向的。格登 就职于英国剑桥大学以他的姓氏命名的研究所格登研究 所。格登做了一个划时代的实验：将非洲爪蟾卵细胞内不成熟的细 胞核移除，然后把非洲爪蟾的成熟肠细胞的细胞核注入其中。（1）首次证实了已分化细胞可通过细胞核移植技术，重新转化为具有多 能性的干细胞 （2）开创了一项重要克隆技术的先河体细胞核转移技术格登的实验
6、结果只能被当成是一个特殊的现象。威尔穆特证明了分化 可逆现象的普遍性，而且让体细胞克隆成为了一个热门领域。格登和威尔穆特所做的体细胞核移植实验都没搞清楚哪些因子参与了 细胞转化。山中伸弥 在日本京都大学和美国加州大学旧金山分校两地工作。他选 择分析了小鼠胚胎细胞中的转录因子。（1）找到活性较高的转录因子（2）通过逐个试，最终确定4个转录因子。细胞核重编程方法应用前景自2006年日本科学家山中伸弥等人建立诱导多能干细胞技术以来，干 细胞多能性研究一直是国际干细胞研究的热点和难点，并取得了一系 列重大成果。（1）利用诱导多能干细胞成功地在动物体中培育出器官，可用于 器官移植，并减少了免疫排斥反应
7、（2）对诱导多能干细胞的各种缺陷可能带来的安全性问题进行评 估，并试图通过改进诱导技术，获得高质量的诱导多功能干细胞2011年诺贝尔生理学或医学奖2011年诺贝尔生理学或医学奖授予布鲁斯巴特勒、朱尔斯霍夫曼和 拉尔夫斯坦曼 。鲁斯巴特勒、朱尔斯霍夫曼的获奖理由是“先天免 疫激活方面的发现“。拉尔夫斯坦曼的获奖理由是“发现树枝状细胞及 其在获得性免疫中的作用”。 背景人类和其他动物共有两道防线来防御病原微生物的侵袭，（1）先 天性免疫（2）适应性免疫人体免疫系统的结构逐步被揭示，但先天和获得性免疫的激活以及 先天和获得性免疫的间的“互动”及调控机制一直扑朔迷离 。一 鲁斯巴特勒、朱尔斯霍夫曼发现
8、先天性免疫传感器 （1）朱尔斯霍夫曼用细菌或真菌感染携带不同基因的果蝇，发现 Toll突变沉默 ，得出结论Toll基因产物参与了病原微生物的传感， 为了防御病原微生物应当激活Toll基因。 （2）鲁斯巴特勒通过LPS耐受的小鼠携带Toll基因，当Toll样受体 与LPS结合时，可激活导致炎症反应的信号通路，如果LPS剂量过 大，可导致感染性休克 。 得出的结论是当遇到病原微生物时，哺乳 动物和果蝇利用相似的分子激活先天性免疫。至此，先天性免疫传感器最终被发现 。二 拉尔夫斯坦曼发现控制获得性免疫的新型细胞 拉尔夫斯坦曼发现一种树突细胞的新型细胞 。他推测树突细胞在 免疫系统中有重要作用 ，并检
9、测了树突细胞是否可激活T细胞 。通过后续工作证明，树突细胞这有着激活并调节适应性免疫系统 的本领:会激发淋巴细胞，从而启动适应性免疫系统，引起一系列 反应，如制造出抗体和“杀手”细胞等“武器”，杀死被感染的细胞以及“ 入侵者” 。应用前景三位获奖者的研究成果构成“合力”，揭示免疫反应的激活机制，使 人们对免疫系统的理解发生“革命性变化”。 揭示了人类免疫应答激活的先天和获得性阶段 ，有助于我们理 解为何免疫系统可攻击我们自身的组织，并预防和治疗疾病。同 时在预防和治疗感染、癌症和炎症性疾病提供了新线索，开拓了 新方法、新路径。 目前用来治疗自身免疫疾病的新的药物 ，旨在调动人体免疫系 统对肿瘤发起“攻击” ，如风湿性关节炎 。
