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1、疗的辅助用药。( 4 ) 组胺受体3 拮抗剂( H 3 R A s ) 通过影响上消化道肠嗜铬样细胞，减少对壁细胞旁分泌信息的传递而抑制酸分泌，此药物目前正处在临床试验阶段。尽管这些药物在将来治疗G E R D 中具有潜在的作用，但它们更确切的作用机制及疗效仍需要进一步确定。当然，目前P P I 治疗G E R D 仍存在一些亟待解决的问题，如需要维持治疗、夜间酸突破、对非酸反流无治疗作用、对N E R D 疗效欠佳等。 由于T L E S R s 是胃食管反流的主要发病机制，所以有人提出抑制T L E S R s 可作为G E R D 治疗的主要靶点。对动物及人类研究显示，G A B A 受
2、体抑制剂巴氯芬和丙戊酸钠可抑制T L E S R s ，减少反流次数和食管酸暴露时间，还可改善十二指肠胃食管反流批评。但由于巴氯芬的不良反应较多，目前尚难于临床应用。2 非典型性6 E 册的治疗原则典型的胃食管反流病经P P I 治疗后可有效控制症状，但对食管外表现为主的非典型性G E R D患者，同样剂量的P P I 效果似乎不明显。对经P P I 治疗后症状仍不能缓解者，则应行2 4 小时食管p H 检测，明确其胃酸是否被充分抑制；若p H 正常，则胃酸反流可能不是引起患者症状的诱发因素，但不能完全排除非酸性反流的可能性。若经过3 个月的治疗后，患者症状有所改善，则应继续用P P l 治疗
3、。目前尚无证据显示药物治疗或手术治疗是治疗G E R D 的最好方法，尤其是抗反流手术更应个体化。目前用内镜治疗G E R D 尚未广泛开展，最佳的内镜治疗方法尚在研究。除了慢性咳嗽、哮喘及慢性咽喉炎，G E R D 与鼻窦炎、失声症、喉狭窄、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病( C O P D ) 等咽喉部及肺部及疾病都有密不可分的关系。G E R D 引起食管外表现的机理，尤其是其诱发慢性咽喉炎的机制有待进一步研究；如何选择合适的抗反流药物，如何选择恰当的剂量，有待广大临床医师在临床工作中进一步探索。3 内镜治疗目前内镜下抗反流治疗方法主要有两种，即射频消融( S t r e t t a 术)
4、 和内镜下胃成形术( E L G P ) 。其他的内镜治疗方法还有内镜下注射治疗、内镜下微球植入术、可膨胀氢假体植入术、内镜下加厚折叠术、内镜下胃底折叠术等。内镜下抗反流治疗的长期疗效还有待于进一步观察。 4 外科治疗主要的抗反流手术方法有N i s s e n 胃底折叠术和B e l s e y 胃底部分折叠术。N i s s e n 胃底折叠术是目前最常用的手术。B e l s e y 胃底部分折叠术适用于远端食管有蠕动障碍而不适合做N i s s e n手术者，目前应用较少。最近的研究显示，G E R D 患者术后并发症高达3 0 ，包括吞咽困难，不能打嗝，腹泻及肛门排气等。S p e
5、c h l e r 等报告，有6 2 的患者在行抗反流手术1 0 年后仍需服用P P I治疗。参考文献( 略)基于环氧合酶一2 在肿瘤发生、发展中的作用 论胃癌的化学预防上海交通大学附属第一人民医院王兴鹏环氧合酶( C O X ) 是花生四烯酸合成前列腺素的关键酶，存在两种同工酶：C O X i 和C O X 2 。其中C O X 一1 在生理状态F 存在，而C O X 一2 则可以被细胞园子、生长因子、有丝分裂原等生物活性因子激活，两种酶活性可以被不同的药物阻断( 图例1 ) 。大量研究表明，环氧合酶一2 ( C O X 一2 )过度表达与消化系肿瘤的发生、发展密切相关。C O X 2 抑制
6、剂已成功用于结肠癌的化学预防。近些年来C O X 一2 抑制剂本身、在消化系肿瘤防治中的应用以及其抗肿瘤作用的分子机制等方面2 9的研究取得了不少进展。图倒1 ：C O x 的简介一、C O X - 2 在消化系统肿瘤中的表达许多研究表明，食管癌、胃癌、结肠癌、肝癌和胰腺癌等消化系统肿瘤有C O X - 2r a R 3 q A 或其蛋白的过度表达，胃癌组织C O X 2 表达强度与肿瘸组织学类型和分化程度有关。在一些癌前病变，如B a r r e t t 食管、胃粘膜肠化生、肠息肉和粘膜异型增生中C O X - 2 的表达也有显著增强。B a r r e t t s 食管动物模型研究发现，由
7、B a r r e t t s 食管发展而来的肿瘤与C O X 一2 表达增加有关，反流内容物会诱发C O X 2 产生，而C O X 1 的表达不改变。上述结果提示，C O X - 2 的过度表达在消化系统肿瘤的发生、发展过程中起重要作用。M u r a t a H 等采用W e s t e r n 印迹方法检测1 5 例胃癌的C O X 一1 及C O X 一2 蛋白水平，结果发现6 6 7( 1 0 1 5 ) 病例癌组织的C O X - 2 水平明显增高，但2 例早期胃癌和1 3 例中的3 例进展期胃癌呈弱表达水平或与癌旁组织有相同水平的表达。胃癌组织C O X 一2 过表达与癌细胞中
8、淋巴管浸润、淋巴结转移和T N M 临床病理分期密切相关，但与组织病理分级、肿瘤大小、静脉瘤栓不相关，提示C O X 一2 过表达可能增强胃癌的淋巴浸润及转移潜能，且预后不佳。Y a m a m o t o 等采用免疫印迹方法分析了1 0 0 例胃癌组织和7 个胃癌细胞系，发现C O X 一2 过表达与淋巴管浸润、淋巴结转移及临床病期密切相关。有趣的是，微卫星不稳定( M S I ) 阳性胃癌组织中C O X 一2 明显低于M s I 阴性的病例，同时无M s I 表达的一些胃癌细胞系中可见不同程度的C O X 一2 表达，而有M S I 表达的胃癌细胞系中无C O X 一2 表达。以k 说明
9、C O X 一2 在胃癌的发展过程中起重要的作用，且M S I 阳性与阴性病例可能具有不完全相同的癌变机制。二、C O X - 2 抑制剂防治消化系统肿瘤的可能机制C O X 一2 抑制剂抑制肿瘤的作用可通过依赖C O X 一2 和不依赖C O X 2 的途径来实现。C O X 2促进肿瘤形成的作用主要通过促进细胞生长、抑制凋亡来实现，而其促进细胞黏附和运动则与肿瘤浸润和血管形成等作用有关( 图例2 ) 。由于C O X 一2 途径对细胞影响是多方面的，而且在不同细胞中作用存在差异，所以其作用机制极为复杂。1 C O X 2 抑制剂抑制细胞增殖不少研究表明，C O X 2 抑制剂能抑制食道腺癌
10、、胰腺癌、胃癌和结肠癌细胞增殖。C O X 2抑制剂对肿瘤细胞的这一作用主要是通过抑制C O X 一2 途径的主要产物前列腺素E 2 ( P G E 2 ) 在肿瘤细胞中的过度表达来实现。一些研究表明P G E 2 的释放是介导生长因子和癌基因促进增殖的重3 0要事件，C O X 一2 抑制剂对细胞增殖的抑制作用可被外源性P G E 2 所阻断。此外，E G F 和P G E 2联台使用时对细胞增殖和癌基因c m y c 表达起协同作用，阻断C O X - 2 和E G F 类似的H E R - 2 n e u途径能够协同抑制结肠癌细胞生长。此外，P G E 2 可诱导促血管生成因子的产生，而
11、有利于肿瘤血管新生。图例2C O X ，2 肿瘤细胞生长、增殖中的作用2 C O X 2 抑制剂促进细胞凋亡C O X - 2 对细胞另一重要作用是抑伟4 其凋亡，可能通过以F 两种机制：由前列腺素产物所介导或通过C O X 2 消耗底物一花生四烯酸所介导。C O X 产物P G E ，2 在C O X 2 抑制凋亡过程中的作用已得到证实。P G E 2 能抑制凋亡并促进B c l ，2 表达，后者是一种凋亡抑制基因；C O X - 2 抑制剂可减少B c I 2 表达。在可诱导表达C O X - 2 的转染细胞中，C O X 2 及利用花生四烯酸的酶( 脂肪酸辅酶A 连接酶) 均里高度表达，
12、从而阻止了花生四烯酸所诱导的凋亡。这些发现说明花生四烯酸的代谢性消耗可以抑制凋亡。3 C O X 2 抑制剂在细胞迁移和黏附中的作用 研究发现C O X 2 的过度表达不但引起肿瘤细胞浸润而且使C D 4 4 表达增加，但在C D 4 4 表达被特异阻断后，C O X 一2 过度表达细胞的浸润能力则明显降低。最近研究发现在火肠癌细胞磷酯酰肌醇3 一激酶口1 3 K ) 蛋白激酶A k t 蛋白激酶B 通路介导P ( 疆2 所致的细胞迁移能力增加。上述研究说明C O X - 2 增加细胞黏附性是通过多种途径实现。体内外研究发现C O X - 2 抑制剂能抑制肿瘤细胞迁移、黏附以及血管内浸润。在转
13、染了C O X 2 基因c D N A 的C a c o - 2 细胞中，C O X 一2 持续表达与肿瘤细胞血管浸润能力增强相关。这些作用见于肝癌、结肠癌等细胞。4 C O X 2 抑制剂能改善机体对肿瘤细胞的局部免疫作用C O X 2 途径的主要产物P G E 2 能够抑制人类白细胞抗原I 和的表达，抑制T 细胞增殖、减少淋巴因子的产生、降低巨噬细胞活性以及T 细胞介导的细胞毒作用，这些机制的综合作用结果有利于肿瘤细胞逃逸正常的免疫监护。C O X 一2 抑制剂可抑制P G 岛产生，从而改善机体对肿瘤细胞的局部免疫作用。5 C O X 2 抑制剂不依赖C O X - 2 途径的作用不依赖C
14、 O X 2 途径的存在增加了C O X 一2 抑制剂作用机制研究的复杂性( 图例3 ) 。有研究表明，选择性的C O X 。2 抑制剂尼美舒利，能抑制无C O X 2 表达的胰腺癌细胞的有丝分裂。在一 些研究中，N S A I D s 对缺乏C O X 一2 表达的细胞也能诱导凋亡：一些不抑制C O X 2 的N S A I D s 药物的代谢产物如磺基舒林酸也能诱导凋亡的发生。此外，一氧化氢( N o ) 和C O X 2 途径之间分子信息的传递在维持组织内环境稳定以及病理发展过程中也起重要作用。有研究表明，急性内毒素血症时N O 能调节肝活化的巨噬细胞C O X 2 表达。N O 途径的
15、调节作用是P G E 2 的下游事件，3 1P G E 2 通过抑制特定细胞N O 信号的传递而抑制凋亡。C O X 抑制剂不依赖C O X 途径的抗肿瘤机制可能包括：原癌基因c - m y c 的下调，N S A I D 一激活基因1 ( N A G - 1 ) 表达的上调以及P P A R 8 、N F - r B 、P A R - 4 、B c l 2 等转录因子的下。其中N A G 一1基因是T G F - p 超家族基因的成员，具有诱导凋亡和抗肿瘤的作用。研究发现，N A G - 1 基因在正 常肠上皮中的表达高于肿瘤组织，N S A I D s 和部分选择性C O X - 2 抑制
16、剂能使多种肿瘤细胞N A G - 1表达增强，其促进细胞凋亡是通过抑制C O X 的作用和增加N A G 1 表达有关。N A G 1 的表达调控十分复杂，除N S A I D s 外，抑癌基因p 5 3 也能调节其表达。图例3 ：C O X 2 抑制剂和N S I A D s 抗肿瘤的分子生物学机制三、C O X - 2 抑制剂在消化系统肿瘤防治中的作用1 C O X 2 抑制剂和消化系统的肿瘤关于阿司匹林和非甾体类抗炎药( N S A I D s ) 以及C O X 2 抑制剂的荟萃分析表明，这些药物能够降低食管癌和B a r r e t t s 食管的发生率，并在一定程度上呈剂量依赖关系，服用时间越长，预防效果越好。这些药物对食管癌预防作用的可能机制与它们在肿瘤发生的早期抑制C O X 2 表达有关。流行病学调查表明，长期服用阿司匹林可以降低散发大肠癌和家族腺瘤型息肉病( F A P ) 的发病率并减少息肉数目。此外，特异性C O X 2 抑制剂c e l
