蛋白质结构与疾病

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1、国际临床化学学会（ International Federation of Clinical Chemistry，IFCC）_“临床化学包含对人体健康和患病时化学状态的研究以及用于诊断、治疗和预防疾病的化学试验方法的应用。“临床生物化学发展简史 学科的初步形成：1918年，Lichtuitz出版临床化学专著1931年，Van Slyko出版临床化学教科书 1957年刘士豪编著的生物化学与临床医学的联系是我国第一部临床生化专著。 1979年、1982年陶义训等编写的临床生化检验（上、下册）是我国临床生化方法学的第一部专著。1919年，吴宪教授在美国哈佛大学Otto Folin教授指导下，完成的“

2、一个血液分析系统“的博士论文，奠定了血液化学分析的基础。主要内容疾病的生物化学基础基因与疾病的防治检验诊断 探讨疾病发生的生化机制第一讲 蛋白质与疾病蛋白质结构分 子 病 任何由遗传原因引起的蛋白质功能异常所带来的疾病都是分子病。蛋白质分子结构异常 习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾病归属于先天性代谢疾病。 case 一15岁女病人以诉双大腿和髋部疼痛就诊急诊科。疼痛持续一天并加重。扑热息痛和布洛芬无法缓解症状。否认近期有外伤和过度运动。感觉疲乏和排尿烧灼感并伴随排尿频繁。过去有类似疼痛发作，有时需要住院。家族中无相似病例。 体检结果：无发烧和剧烈压痛，结膜和粘膜轻度苍白，无特异性的双侧大

3、腿前部疼痛，外观无畸形和异常。其他检查都正常。 实验室检查：白细胞17000/mm3，Hb7.1g/L，尿液菌落异常。n 分子病这一名词是1949年美国化学家L.C.波林在研究镰形细胞贫血症时提出的。n 患者的异常血红蛋白链N端的第6位的谷氨酸被缬氨酸所替代-血红蛋白S(HbS)。僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大,阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧_产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做“镰形细胞痛性危象”)等。临 床 表 现n 迄今已发现的血红蛋白异常达 300多种血红蛋白分子结构异常导致的异常血红蛋白病血红蛋白肽链合成速率异常导致的血红蛋白病n 各种血浆白蛋白异常

4、、球蛋白异常、脂蛋白异常、铜蓝蛋白异常、转铁蛋白异常、补体异常、受体蛋白异常等。多肽链折叠为天然构象的蛋白质 新生肽链的折叠在肽链合成中、合成后完成 。 新生肽链N-端在核蛋白体上一出现，肽链的 折叠即开始。 随着序列的不断延伸肽链逐步折叠，产生正 确的二级结构、模序、结构域到形成完整空 间构象。n几种有促进蛋白质折叠功能的大分子:分子伴侣 (molecular chaperon) 蛋白质二硫键异构酶 (protein disulfide isomerase, PDI)3. 肽-脯氨酰顺反异构酶 (peptide prolyl-cis-trans isomerase, PPI)是细胞内一类通过

5、提供一个保护环境，可识别肽 链的非天然构象、促进各功能域和整体蛋白质的正确 折叠的保守蛋白质。 功能封闭待折叠蛋白质的暴露的疏水区段； 创建一个隔离的环境，可以使蛋白质的折叠 互不干扰； 促进蛋白质折叠和去聚集； 遇到应激刺激，使已折叠的蛋白质去折叠。 分子伴侣 (chaperon)(1) 热休克蛋白(heat shock protein, HSP) (2) 伴侣蛋白(chaperonin) n分子伴侣主要有：(1) 热休克蛋白(heat shock protein, HSP) 热休克蛋白属于应激反应性蛋白质，高温应激可诱导该蛋白质合成。 热休克蛋白包括HSP70、HSP40和GrpE三族。

6、两个主要功能域： 一个是存在于N-端的高度保守的ATP酶结构域，能结 合和水解ATP； 另一个是存在于C-端的多肽链结合结构域。大肠杆菌的HSP70 (DnaK)ATP酶肽链结合结构域H2NEEVD-COOHGrp E 结合部位DnaJ/HSP40 结合部位 HSP40 (Dna J)可激活Dna K中的ATP酶，生成稳定的Dna J -Dna K-ADP-被折叠蛋白质复合物，以利于Dna K发挥分子伴侣作用。在ATP存在的情况下，Dna J和Dna K的相互作用能抑制蛋白质的聚集。 Grp E，核苷酸交换因子与Dna K的ATP酶结构域结合，使Dna K的构象发生改变、ADP从复合物中释放出

7、来并由ATP代替ADP，从而控制Dna K的ATP酶活性。 2个辅助因子大肠杆菌中的HSP70 反应循环(2) 伴侣蛋白(chaperonin) 伴侣蛋白是分子伴侣的另一家族，如大肠杆菌的Gro EL和Gro ES（真核细胞中同源物为HSP60和HSP10）等家族。 作用: 为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形成天然空间构象的微环境。 当待折叠肽链进入Gro EL的桶状空腔后，Gro ES可作为“盖子”瞬时封闭Gro EL空腔出口。封闭 后的桶状空腔提供了能完成该肽链折叠的微环境。nGro EL-Gro ES复合物nGro EL-Gro ES反应循环 2. 蛋白质二硫键异构酶 多肽链内或肽链之间二

8、硫键的正确形成对稳定分泌型蛋白质、膜蛋白质等的天然构象十分重要，这一过程主要在细胞内质网进行。 二硫键异构酶在较大区段肽链中催化错配二硫键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质形成热力学最稳定的天然构象。3. 肽-脯氨酰顺反异构酶 多肽链中肽酰-脯氨酸间形成的肽键有顺反两种异构体，空间构象有明显差别。 肽酰-脯氨酰顺反异构酶可促进上述顺反两种异构体之间的转换。 肽酰-脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成的限速酶，在肽链合成需形成顺式构型时，可使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。 蛋白质构象改变与疾病 蛋白质的折叠发生错误构象发生改变疾病发生人纹状体脊髓变性病、老年痴呆症、亨停顿舞蹈病、疯牛病等

9、。疯牛病l bovine spongiform enceohalopathy (BSE) mad cow disease; l 医学上称为牛脑海绵状病，简称BSE。l 1985年4月，在英国首先发现，进行组织病理学检查，并于1986年11月将该病定名为BSE。疯牛病l神经症状：1. 最常见的是精神状态的改变，如恐惧、暴怒和神经质。2. 3的病例出现姿势和运动异常，通常为后肢共济失调、颤抖和倒下。3. 90的病例有感觉异常，表现多样，但最明显的是触觉和听觉减退。 疯牛病l一般症状是体质下降（78）、体重减轻（73）和产奶量减少，大部分病牛保持良好的食欲。疯牛病l 在人体上发作为新型克雅病，英文简

10、称为CJD，它与普通的克雅病症状相同，而致病方式不同。l 症状为脑部组织形成海绵状空洞，使患者记忆衰退、浑身发颤、痴呆、神经失常，最终导致死亡。l 由致病蛋白质引起的。其潜伏期约为1015年，患者发病后12年内死亡。 1996年春天,英国卫生大臣斯蒂芬多雷尔在议会宣布:英国发现10例变异型克雅氏病, 患者均有食用或接触感染疯牛病的牛肉史。法国在一座农场里发现了一头患有疯牛病的牛。依据法国政府制定的“屠宰整个畜群”的疯牛病预防政策，与这头病牛饲养在一起的其它牛也被屠宰焚烧。 图为农场焚烧染上疯牛病的家畜 80年代美国生物化学家普鲁希纳（Stanley B.P Prusiner），证明是由一种传染

11、性蛋白引起，称朊蛋白（PrP）,因此1997年获得诺贝尔医学和生理学奖。 与细菌和病毒不同，这种病原体没有核酸。朊病毒 朊病毒的抵抗力非常强， 200才能消灭它。 常规消毒能够把细菌、病毒都杀死，120消毒30分钟.朊病毒朊病毒的核磁共振图谱A. 鼠PrP121-231 B. 人PrP23-230 C. 羊PrP90-231痒病和牛海绵状脑病在临诊上有许多相似的地方，最大的区别是牛海绵 状脑病很少出现搔痒症状。 朊蛋白，又名蛋白质传染因子, 是一种非常特殊的传染病的病原体。 与15种疾病相关，如牛海绵状脑病（bovine spongiform encephalopathy，BSE，即疯牛病）朊

12、蛋白具有传染性的朊蛋白被认为是由结构异常或错误折叠的蛋白组装而成的，可以进行复制。 朊蛋白从螺旋丰富的可溶性结构（PrPC）转变为 -折叠丰富的不溶性结构（PrPSc） 人PrPc的模式结构 红的颜色是PrPc蛋白的结构，为螺旋，是红颜色的。两个 螺旋较长，有一个短一些，蓝的颜色是碳水化合物。 正常的PrPC和致病的PrPSC 普鲁希纳提出的朊病毒致病的“蛋白质构象致病假说：朊病毒蛋白有两种构象：细胞型（正常型PrPc）和搔痒型（致病型PrPsc）。Prpsc可胁迫PrPc转化为Prpsc，实现自我复制，并产生病理效应；基因突变可导致细胞型PrPsc中的螺旋结构不稳定，至一定量时产生自发性转化

13、，片层增加，最终变为PrPsc型，并通过多米诺效应倍增致病。 巴塞罗那自治大学(UAB)的研究人员发现，某些蛋白质即使折叠正确，但仍然能够导致多种蛋白质构象病，如肌萎缩性侧索硬化症，家族性淀粉样心肌病等。2004年6月5日，美国前总统罗纳德里根结束了与阿尔茨海默病长达10年的斗争，与世长辞。阿尔茨海默病 阿 尔 茨 海 默 病阿尔茨海默病 1906年,德国医师阿洛斯阿尔茨海默首次描述了一种以记忆、语言和社交能力逐渐退化为特征的疾病,即阿尔茨海默病。 1984年,旨在唤起公众关注、推进医学研究的国际阿尔茨海默病学会(ADI)成立。 阿尔茨海默病2010年世界阿尔茨海默病日的活动主题是：Demen

14、tia. Its time for action。 1994年,ADI设立每年9月21日为世界阿尔茨海默病日。2008年世界阿尔茨海默病日的主题是“关注痴呆,刻不容缓”(no time to lose)。2009年世界阿尔茨海默病日的主题是 “Diagnosing Dementia: See it Sooner” AD的临床表现进行性的认知、记忆障碍阿尔茨海默病将成为21世纪威胁人类的最严 重疾病之一 美国，据估计有450万阿尔茨海默病患者，65岁以上发病率为10%，而85岁以上发病率近50%。 我国，阿尔茨海默病患病人数已超过500万，占全世界所有患病人数的1/4，而且，随着我国人口老龄化进

15、程的加快，这个数字将更为庞大。在60岁以上的老年人群中，年龄每增加5岁，阿尔茨海默病的患病危险就可增加1.85倍。 在死亡原因中，阿尔茨海默病位列第七 65岁以上人群已成为仅次于心脏病、癌症、中风之后，导致老人死亡的“第四大杀手”。 裴钢院士“研究淀粉样蛋白的产生过程，将有 助于预防和治疗阿尔茨海默氏症。” AD“罪魁祸首”：淀粉样蛋白 神经细胞异常产生的大量淀粉样蛋白，不仅会在大脑中沉淀形成老年斑，而且会引起大脑神经纤维丝缠结和神经细胞死亡等病理变化，从而导致阿尔茨海默症。 2009年7月在维也纳召开的ICAD上公布的一项研究显示，目前AD或其他痴呆患者的诊断率35%。 “很可能为AD”的新

16、诊断标准为，核心症状（早期、显著的情景记忆障碍）+至少1项支持特征 存在内侧颞叶萎缩； 脑脊液生物标志物异常； 双侧颞叶糖代谢率降低或其他示踪剂预见的AD病理改变； 直系亲属中有被证实的常染色体显性遗传突变所致AD。 新标准强调了早期场景记忆（3W：什么时间、什么地点和发生了什么事）障碍的重要性。 开展腰椎穿刺检查，以检测脑脊液中AD相关蛋白标志物（如淀粉样蛋白42、总tau蛋白及磷酸化tau蛋白）；在进行MRI检查时，务必要做冠状位海马像，测量海马容积。 旧标准中，除应具备场景记忆障碍，还应存在定向力、执行功能或视空间等障碍。预防痴呆症 从改善生活方式开始“我们也许对衰老、遗传背景和家族史等危 险因素无能为力,但可以通过改善生活方式来 维持脑健康,推迟阿尔茨海默病(AD)的发生。”