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1、山西仄科人学坝f ：学位论文刚吾急性冠状动脉综合征( A C S ) 包括急性心肌梗死( A M I ) 和不稳定型心绞痛( U A P ) 。冠状动脉斑块破裂和血栓形成是其主要的病理生理基础，其中炎症反应在动脉粥样硬化( A S )形成过程中及斑块的不稳定，破裂和血栓形成过程中起着中心和主导作用。血浆h s C R P水平能够反映冠状动脉内斑块的稳定性，不仅是一个明确的炎性标志物，而儿是一个冠心病的炎性因子，参与致动脉粥样硬化的过程a ，与A C S 预后密切相关；而脂联素( A P N ) 是近年来发现的一种来自脂肪细胞的多肽，山只本学者首先观察到冠心病患者血清A P N 水平较对照组明显
2、降低，是目静所知的与冠心病相关细胞因子中惟一一个呈负相关的细胞因子，它具有抗炎稳定斑块等保护作用o 。近年来研究发现，他汀类调脂药有改善内皮稳定斑块及抗炎等多种有益的作用，其多效性备受关注。研究报道，普伐他汀应用后可提高脂联素浓度“。而关于阿托伐他汀降低h s C R P 的研究虽较多，但有关阿托伐他汀对脂联素浓度的影响尚未见报道。本研究通过检测A C S 病人血清中脂联素的水平变化及其与h s C R P之间的关系，试图从炎症的角度对脂联素在A C S 发病中的作用进行研究，同时使用了阿托伐他汀干预，以迸一步观察他汀类药物的抗炎等调脂外作用。1 、资料与方法1 1 一般资料：1 研究对象选择
3、自2 0 0 6 年8 月至2 0 0 7 年2 月就诊于山西省心血管病医院，经临床及( 或)冠咏造影证实的A C S 患者4 0 例，对照组2 0 例，来自市二院体检中心，为健康体检者。1 1 1 诊断标准不稳定型心绞痛( U A ) 、急性心肌梗塞( A M 0 诊断标准诊断依据全国高等学校内科第六版的标准。U A 诊断：原为稳定型心绞痛，在1 个月内疼痛发作的频率增加，程度加重、时间延长、诱发因素变化、硝酸酯类药物缓解作用减弱；1 个月内新发生的心绞痛，并因较轻的负荷所诱发：休息状态下发作心绞痛或较轻微活动即可诱发，发作时有S T 段抬高的变异型心绞痛也属此列( D 临床分为低危组、中危
4、组、高危组。低危组指新发的或原有劳力性心绞痛恶化加重，发作时S T 段下移l m m ，持续时间 l m m ，持续时问 l m m ，持续时I l 】 2 0 分钟。A M I 诊断：缺血性胸痈临床病史；心电图动态改变；山两医科人学颁f 。学位论殳心肌坏死的血清标志物( C K 、C K M B ，T n l 酶学检查) 动态改变，肌酸激酶一同工酶f C K M B ) 至少是币常上限值的2 倍。1 1 2 排除标准血液系统疾病：结缔组织疾病，甲状腺疾病：急性疾病或合并感染性疾病如高热、手术、外伤：活动性肝、肾功能障碍：严重肝肾功能不全，心功能不全：恶性或慢性疾病史；1 月内服用皮质类固醇l
5、 和他汀类药物史；1 2 研究设计本研究采用随机、对照设计。4 0 例“ A C S 患者住院2 4 小时之内予以常规治疗( 包括溶栓剂、抗凝剂、1 3 受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、硝酸酯类等) 。然后随机分为A 组( 在常规治疗基础上加用阿托伐他汀2 0 m g 一次I q ) 、B 组( 在常规治疗基础上加用阿托伐他汀4 0 m g 一次 q ) ，分别于治疗前及治疗2 周后测量患者血清A P N 、h s C R P 、血脂水平c 组为健康对照组，不做治疗1 3 实验室检测1 3 1 样本采集入选的患者，于入院后次日及治疗2 周后的次日清晨，空腹抽取静脉血5 m l ，注入抗凝管内，以3
6、0 0 0 r m i n ，离心1 0 分钟，分离血清，分装于2 个E P 管中，封口后，保存在一2 0 冰箱中，统一编号，统一检测脂联素及高敏c 反应蛋白。血脂、肝功于抽血后当日在心血管医院化验室化验。1 3 2 检测方法及仪器血清脂联素及高敏C 反应蛋白的测定均采用E L I S A 法，试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供，为美国进口分装。血脂用酶法测定，试剂盒购自博盛尘物工程有限公司。1 3 3 检测指标的正常参考值h s C R P ，m g l ，0 0 6 8 _ _ o 8 0 ,A P N ，m 鲫，5 3 0 ；1 4 统计学处理：变量以均数标准差表示。用S P S S1
7、 1 0 软件分析。配对t 检验分析比较治疗前后的变化；成组资料t 检验分析比较组问差异。相关性用P e a r s o n J r 日关系数分析，双但t J P 0 0 5 ) 。袁4 ：脂联素与血脂变化的相关性A P NC R P堕旦! Q 里墨塑塑竺璺塑! 鱼翌墨塑箜竺璺丝 匹P 三旦：! ! Q旦三Q ：! ! !三旦：! 塑三Q ：竺i !塑兰三Q ：! ! !三旦：翌!三旦：! 塑三Q ：箜!以上P 均大于0 0 5 ，敌2 0 m g 及4 0 m g 组脂联素( A P N ) 及C 反应蛋t h ( h s C R P ) 浓度的变化均与血脂无明显相关。山两茯年 大学硕 学位
8、论文厶_UC=图一h s - C I 冲的基线水平分组图二A P N 的基线水平4分组z 山c m z山西医科大学硕士学位论文M e a n A 附图三4 0 m g 组A P N 浓度的变化莉分组图四4 0 m g 组h s C R P 浓度的变化5分组l u c 霉z坐堕堕! ! 生竺堡! ：兰竺堡望善 詈n 召治 疗 差值皂 苫 星零重图五2 0 r a g 组脂联素( A P N ) 浓度的变化图六2 0 r a g 组h s C R P 浓度的变化溺震图七两组脂联素( A P N ) 浓度的变化比较6山两医科人学颂1 学位论文吾 暑 召 治 疗 差 值图八两组h s C R P 浓度
9、的变化比较图九脂联素( A P N ) 与血脂变化的相关性图十h s C R P 与血脂交化的相关性2 3 不同剂量阿托伐他汀安全性的比较A L T 3 倍者于2 0 m g 组和4 0 m g 组分别有1 例和2 剜，均为一过性的，无需停药，观察后恢复正常。7山西医科人学影! j 学位论文3 、讨论患者的基线分析表明：A C S 患者外周血h s C R P 水平较正常值商，A P N 水平较J 下常值低，提示炎症反应参与A C S 的发生、发展、演变过程。这一结果与已有的研究结果相一致。炎症反应不仅促进内皮损害，斑块生长，也促进斑块不稳定和破裂。脂联素( A P N ) 是上世纪9 0 年
10、代中期发现的一种重要的血浆激素蛋白，主要在脂肪组织中表达、分泌，在循环中含量三l i 富。A P N 的主要生物学作用是调节机体的糖脂代射，能促进葡萄糖、脂肪的分解代谢，改善胰岛素的敏感性。A P N 除调节糖脂代谢外还可看作是A S 的保护性因素，具有抗炎症和损伤后抗内膜增生的特性，能与血管内皮细胞的胶原结台沉积于受损伤的动咏壁，抑制内皮的炎症反应及黏附分子的产尘。A P N 以剂量依赖方式抑制了T N F a 诱导的黏跗分子如血管细胞黏附分子一1 ( V C A M 1 ) 、E 选择素及细胞问黏附分子1 ( I C A M ，1 ) 等在人主动脉内皮细胞( H A E C ) 的表达。当
11、内皮细胞的屏障损伤时，A P N 在血管壁上沉积，A P N 在炎性刺激物作用下通过c A M P P K A 与N F k B 信号通路的对话调控内皮细胞的炎性反应5 。本研究结果显示A C S 病人血清A P N 水平明显低于对照组，证实了A C S 病人存在低船N 血症。这与国外的报道”、相一致，说明低A P N 参与了A C S 的发病过程。低水平A P N 可弓l 起斑块的不稳定性增加，促进A C S 的发生。K o j i r n a等研究结果”显示，在A M I 发生后，血浆A P N 迅速减少，可能是冠脉斑块破裂的结果，提示A P N 可以靶向破裂斑块，从而导致A P N 在循
12、环血液中的消耗。研究唱还发现，在A M I 组，A P N 从A M I 发生后即刻的降低与血浆h s C R P 的浓度变化显著相关，而h s C R P的浓度变化提示早期存在的冠咏琏块的不稳定性与A M l 的起始有关。以上实验表明冠脉易损斑块的炎症活动可能导致血浆A P N 的降低，而A P N 的降低又将加速炎症过程，形成了恶性循环。h s C R P 是反应机体非特异性炎症的敏感标志物这一，可通过经典途径激活补体，与膜攻击复合物共同存在于早期动脉硬化病变内，加重了组织损伤四“m 。h s C R P 在动脉粥样硬化斑块内具有调节单核细胞聚集作用，h s C R P 还可以刺激血管内皮
13、细胞，导致细胞间黏附因子的分泌，诱导内皮细胞致炎因子的表达，血清h s C R P 可调节巨噬细胞摄取低密度脂蛋白，转化为泡沫细胞，h s C R P 已被认为是影响心血管病病人死亡的一个独立危险因素“”。本研究结果显示，A C S 病人血清中h s C R P 明显高于对照组，差异具有显著性( P 0 0 1 ) ，说明A C S 病人存在着炎症反应过程，h s C R P 升高与A C S 的发生及炎症反应有关。这与q 引文献相一致，可见h s C R P 反映冠状动脉粥样硬化斑块的稳定状态，提示h s C R P 水平升高可作为冠状动脉不稳定病变一个预测指标，可以来指导临床早期治疗和判断
14、预后。h s C R P水平显著下降可作为观察疗效的有用指标。A P N 通过与其他细胞因子的相互调节发挥抗炎作用“”q4 。炎症是调节动脉粥样硬化班块( 易破裂) 稳定性的主要决定因袭，本研究发现血清中A P N 水平与h s C R P 水平呈明显负相关，其相互联系可能共同参与了A C S 的发病过程。人体h s C R P 主要在I L - 6 介导下产生于肝脏，体外实验证实I L 6 抑制3 “ 1 “ 3 L 1 脂及细胞A P N 的基因表达和分泌，A P N 也8山两阪科人学顾1 1 学位沦史能减少I L - 6 的产生5 。但A P N 不改变脂多糖( L P S ) 诱导的人
15、巨噬细胞表达1 L - 6 ，提示A P N 表达由脂肪组织1 1 - 6 中负调节。而血管造影术诊断的动脉粥样硬化瘸人的皮下脂肪组织的h s C R P 与A P Nm R N A 表达呈显著负相关。在脂肪组织A P N 与T N F - a 相互抑制，A P N 通过抑制T N F - a 的产生而I 日J 接抑制1 I - 6 和C R P 的表达。可见A P N 彳i 抗A S 形成及血管炎症的作用。他汀类药物具有竞争性抑制胆固醇( T C ) 生物合成仞期阶段的限速酶H M G 2 C o A 还原酶的作用，减少肝内T C 的合成，使肝细胞膜上的L D L 受体活性及数目增加，提高肝
16、脏对循环血中L D L 的清除，从而降低血清T C 及L D L 水平。L C A S ，M A A S 、P L A C I 、M A R S等多项目研究都显示了氟伐他汀、洛伐他汀等不同的他汀类药物在降低血脂的同时，使A S斑块消退，减缓A S 的进程，减少心血管事件的发生。但是，他汀类药物的这些作用不能完全用基础以及治疗后的L D L 水平束解释。其减少心血管事件的原因，可能存在着非调脂作用以外的原因。有说服力的证据表明，他汀类药物治疗可能降低炎症对心脏血管事件的危险。在缺血综合征控制( P R I S M ) 的研究中显示，撤退他汀药物显著增加急性冠脉事件发生率。事件增加率发生在症状开始后第一周内，且与胆固醇水平无关1 ”。他汀类药物的作用取决于其对血管内皮和或特定G 蛋自的影响。它可上调一氧化氮( N 和降低超氧化物水平，抑制内皮细胞N F - KB 的激活。可阻止一些前炎症因子和黏附分子
