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1、2 0 0 5 年全国耳科学学术会议大会发言4 干细胞治疗神经性耳聋的策略2 0 0 0 3 1上海，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳神经一颅底外科李华伟王正敏最近研究发现成年内耳组织中存在着可以发育分化为毛细胞的干细胞，并且还发现胚胎干细胞能够分化为表达毛细胞标记物的细胞。在此我们讨论应用干细胞治疗感音神经性耳聋的前景。用于再生器官组织特异性细胞类型治疗的干细胞的主要来源有三：胚胎干细胞、所要再生的器官中分离出的干细胞、从其他器官中分离出的干细胞。因此，理论上讲，胚胎干细胞、内耳干细胞和其他干细胞( 例如神经干细胞、皮肤干细胞、甚至潜在的造血干细胞) 都可作为毛细胞再生的前体细胞。大多数先天性和
2、获得性感音神经性耳聋都是由于耳蜗毛细胞或与其相连的神经节神经元受到损害所引起。哺乳动物听力损伤后的不可逆性在于内耳感觉上皮不能通过自发再生修复失去的毛细胞和神经元。干细胞替代治疗感音神经性耳聋的最终目的是重建损伤的内耳结构并达到功能修复。1 内耳干细胞的治疗感音神经性耳聋的前景人类的听力损失绝大多数情况下是由于毛细胞直接受到损害引发的。临床上，由于毛细胞损伤所造成的功能障碍可以部分地由电刺激听神经所补偿，如人工耳蜗植入。早期研究发现了可能通过诱发前体细胞增殖或支持细胞转化而使得哺乳动物听觉上皮毛细胞再生的生长因子。尽管使用生长因子刺激哺乳动物听觉上皮毛细胞再生只取得有限的成功，但是某些生长因子
3、在保护耳蜗毛细胞免受噪声、氨基甙类药物等耳毒性物质损害方面似乎发挥着作用。不久前作为哺乳类动物毛细胞再生新的治疗手段之一的干细胞疗法出现了。研究发现内耳感觉上皮存在成体干细胞，这种干细胞可以分化为毛细胞，使得应用内耳干细胞替代损伤的内耳感觉细胞具有可观的前景。内耳干细胞具有多潜能性，故在理论上内耳中所有的细胞类型都能够从内耳干细胞分化产生，内耳干细胞的发现开辟了一条细胞生物学治疗感音神经性耳聋的新途径。2 胚胎干细胞分化为毛细胞通过胚胎干细胞分化为特定的细胞类型在其他组织器官中已经开始研究并取得了进展。不久前在体外由胚胎干细胞中获得了内耳前体细胞。这些前体细胞表达一系列内耳毛细胞系发育过程中特
4、有的标记基因。经过体外分化后，部分胚胎干细胞来源的前体细胞显示出毛细胞特有的表型，因为他们表达M a t h l 转录因子( m u r i n ea t o n a lh o m o l o g u e1 ) 和B i n 3 1 等特异标记物，这些标记物对毛细胞再生和毛细胞成熟的维持均具有重要作用。这些转录关键调节因子的表达伴随着毛细胞结构蛋白如非传统的肌浆球蛋白( m y o s i n ) ? V I I A 、p a r v a l b u m i n ? 3 和e s p i n 的上调。将标记的胚胎干细胞来源的内耳细胞前体移植到小鸡胚胎内耳中并追踪其内耳早期的2 0 0 5 年全
5、国耳科学学术会议大会发言发育变化情况，结果发现移植的前体细胞只有当其聚积成为细胞集落时方可继续存活并整合到宿主内耳上皮。前体细胞作为一个整体主要在耳囊上皮原先受到损伤的部位聚集成为上皮层。在内耳中，前体细胞来源的细胞融为一体，将研究重点放在毛细胞的发育方面时，发现当把前体细胞衍生出的细胞种植于发育内耳的感觉上皮内会引起毛细胞标记物的表达。3 成体干细胞的应用前景现在干细胞已可从许多成年和胚胎组织中分离和扩增，包括脑、骨髓、肌肉、心脏、皮肤、眼睛以及目前的内耳。具有分化为许多神经细胞类型的神经干细胞已被成功地移植进药物损伤的小鼠内耳；这些细胞可以存活数周并表达成熟细胞的标记，如神经胶质细胞、神经
6、细胞和极少的毛细胞等。在比较体外状况下神经干细胞与成年小鼠内耳干细胞潜能的差别时，发现在分化为表达毛细胞标记物的细胞方面，他们的能力存在着两个实质性的差异：第一，内耳来源的干细胞分化而来的所有细胞中，1 0 左右的细胞可以观察到毛细胞标记物的上调，而从成年动物前脑分离得到的神经干细胞则极少( 0 1 ) 表达毛细胞标记物；第二，内耳干细胞似乎较神经干细胞能够更为完全地分化为毛细胞，这一点可以从对静纤毛呈特异免疫反应阳性的毛细胞束状结构中更清楚的体现出来。成年内耳干细胞位于椭圆囊感觉上皮中，并且是损伤的椭圆囊感觉上皮中毛细胞再生而来的前体细胞可能的来源。在内耳以外，内耳干细胞能够演变成所有三个胚
7、层的多种细胞类型，所以具有多潜能性。内耳干细胞的特征是具有高度的增殖能力，这使得分离这些细胞能够以无性繁殖的悬浮克隆或“球状物”的形式。增殖潜能对于听力损伤治疗策略来讲是关键性的，因为这些细胞的增殖将是人类内耳细胞替代疗法的基础。内耳干细胞来源的前体细胞以与胚胎于细胞来源的内耳前体细胞相类似的方式整合入发育中的小鸡内耳后开始表达毛细胞特异性的标记物。在损伤的哺乳动物内耳中，特别是耳蜗中，他们是否也为相似的表现尚需研究。假如这些细胞整合进损伤的哺乳动物耳蜗并在正确的位置分化成为毛细胞，那么新生的毛细胞的神经分布和功能就需要再进一步仔细地分析，重要的是需要证实其听力是否得到了改善，这是干细胞治疗感音神经性耳聋的最终目标。5 中国遗传性耳聋的家系分析和基因定位克隆及分子流行病学研究1 0 0 8 5 3 北京，解放军总医院耳鼻咽喉一头颈外科解放军耳鼻咽喉科研究所王秋菊韩东一李庆忠唐晓林刘穹袁虎李丽娜郭维维兰兰杨伟炎1 0 0 1 7 6 北京。国家人类基因组北方研究中心王秋菊沈岩【摘要】目的建立聋病遗传资源收集网络，着重收集具有中国特色的聋病遗传资源。进行基于中国耳聋大家系的聋病基因定位克隆及相关的分子流行病学研究。方法通过遗传资源收集网络进行聋病遗传资源的收集，建立资源库进行遗传资源的保存。应用全
