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1、 药明康德新药开发有限公司药明康德版 权所有羟基的保护与去保护经典化学合成反应讲座(二)化学合成部执行主任:马汝建1羟基的保护(前言)羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中， 如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚 醚、某些氨基酸的侧链。另外，羟基也是有机合成中一个很 重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种 官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤 化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要 将羟基保护起来。 在含有多官能团复杂分子的合成中，如 何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关 键所在，如紫杉醇的全合成。羟基保护
2、主要将其转变为相应 的醚或酯，以醚更为常见。一般用于羟基的保护醚主要有硅 醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基 醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多 ，但在糖及核糖化学中较为多见。 2应用最广泛的几种保护基l 硅醚保护基l 苄醚保护基l 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚l 其他保护基 u三甲基硅醚 (TMS-OR)u叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR) u叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR ) 3硅醚保护的优点硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有： l易保护，也容易去保护随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活 性均有较大的
3、变化。当分子中有多官能团时，空间效应 及电子效应是影响反应的主要因素。 l 在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行保护 任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如TBAF脱除，其 主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之 间的亲和性。 硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基上 的氧原子结合，这正是与其他保护基的不同之处。 4硅醚保护的稳定性硅醚对酸和碱都敏感； 但是不同的硅醚对酸，碱有相对 的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素 。 在酸中的稳定性为： TMS (1)EETHP 3.1 THP(2-四氢吡喃)保护羟基THP醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映 体
4、，因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。（有时 它会使NMR谱的表达有点困难）。尽管如此， 它仍是有 机合成中一个非常有用的保护基团，它的成本低，易于 分离，对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于被 出去。通常，几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生 酸的试剂都可被用来引入THP基团。17烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基 醚MOM是一般是通过MOMCl-DIEA 引入；其对酸还是较 为稳定的，一般它的脱除需要在强酸条件下进行。3.2 MOM保护羟基3.3 EE（CH3 CH2OCH3CH-OR）保护羟基3.4 SEM-Cl(TMSCH2CH2OCH2-)保护羟基EE的性质和THP很相似。SEM-作
5、为羟基的保护基，其主要特点为：脱保护可以 通过四烷基氟化胺来脱去。SEM醚对分解四氢吡喃基 (THP)和叔丁基二甲基硅醚(TBS)的酸性条件(AcOH- H2O, THF, 45oC, 7小时)是稳定的。18应用事例 (THP and MOM)19应用事例(EE and SEM)20其他羟基保护基4.1 烯丙基保护羟基有关碳水化合物的文献中，烯丙醚用来保护醇是很常见的， 原因在于烯丙醚通常可用各种方法形成糖苷。显然，烯丙醚 不能与强的的亲电试剂共存，如溴、催化氢化的试剂。但它 在中等强度的酸性条件（1N HCl，回流，10小时）下稳定。 在大量其它保护基存在下有许多温和的脱保护方法。其总体 上
6、的稳定性，使得烯丙醚成为许多反应系列中的主干。21其他羟基保护基4.2 酰化成酯保护 醇通过酯的保护一般用在糖化学中较为多见，一般主要通过 乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等。乙酰基保护也常常用于天 然产物结构鉴定中羟基衍生化。一般上乙酰基方法较多，其 中用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最为常用，由于该方法不能 乙酰化位阻较大的叔醇，要想在叔醇引入乙酰基需要加入酰 化催化剂（DMAP, 4-PPY）等，有时对位阻特别大的即使加 入酰化催化剂（DMAP, 4-PPY）也无效时，可以考虑通过 Lewis酸催化，Procopiou P. A.等人报道利用TMSOTf催化位 阻较大的叔醇的乙酰化，效果要比Ac2O/DMAP体系更好（J. Org. Chem. 1998, 2342）。 苯甲酰化的常用方法是BzCl或 Bz2O/吡啶。特戊酰化的常用方法是PvCl /吡啶, 0-75。 这些酰基化对伯醇选择性要大于仲醇，选择性特戊酰基苯 甲酰乙酰基；有时特戊酰基可化学选择性的上在伯醇上。 22应用事例23应用事例24应用事例(去保护)25Thanks and Comments!26
