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1、 防治指南丙型肝炎的诊断与治疗策略 美国肝病研究协会 临床实践指南Strader D B ,Wright T,Thomas D L ,et al.Diagnosis Management and Treatment of Hepatitis C. Hepatology ,2004 ,39(4)11471171 李梦东 聂青和 摘译丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus ,HCV)感染是一个重要的公共卫生问题及慢性肝病的主要病因。美国疾病控制中心(CDC)估计全国至少有270万人患进行性HCV感染。HCV在美国是肝病的主要死因。一、 诊断措施及实验室诊断的质量控制HCV感染主要依靠实验
2、诊断,在临床上通常是首先检测抗2HCV ,然后再检测病毒核酸(RNA)以便证明有病毒血症。大多数HCV感染者的HCV RNA水平较低,加之定量测定试验并不一定准确,因此定性测定HCV RNA ,也可作为对抗2HCV阳性结果的验证。有些病人抗2HCV阳性,HCV RNA为阴性时,原因较多,有可能是HCV感染已消散,或者可以考虑抗2HCV测定为假阳性或HCV RNA为假阴性或者更为罕见的是病毒血症间歇出现或其水平太低而难以测出。(一)抗2HCV检测 主要用重组肽段作抗原的酶免疫测定(enzyme immunoassay ,EIA)当前应用的EIA为第三代,其抗原包括NS4(即c10023)、NS3
3、 (即c332C或C200) ,加上核心抗原(即c2223) ,再加上NS5区的抗原共同构建而成,敏感性可达97 %。重组免疫印迹试剂(recombinant immunoblot assay ,RIBA)是美国食品及药物管理局(FDA) ,已经批准的补充试验,其抗原段更为广泛,与EIA配合应用,检测抗2HCV更加可靠而准确,甚至可以代替HCV RNA的定性检测。在急性HCV感染68周后,EIA测定即可呈阳性。有些情况下抗2HCV阴性并不能排除HCV感染,例如急性HCV感染或处于免疫仰制状态者,如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或慢性血液透析者,此时HCV RNA检测阳性有助于确立诊断,因为后者
4、在感染HCV 12周内即可测出HCV RNA。(二) HCV RNA的定性测定 主要用扩增技术可在血中测出HCV RNA ,例如PCR或转录介导的扩增术(transcription2medi2ated amplificaton ,TMA)。美国FDA已批准两种以PCR为基础的试验用来定性检测HCV RNA如:11Amplicor Hepatitis C virusTest ,version 2. 0及2. Cobas Amplicor Hepatitis C virus Test ,version2.0。这些皆为罗氏公司产品,其检测较灵敏,大约为50IU/ ml。(三) HCV RNA的定量测
5、定 可以用靶扩增(target Amplifi2cation PCR ,TMA)或信号扩增术(signal amplification)如:分支DNA测定(branched DNA assay)。在治疗之前及治疗期间测定HCVRNA含量,有助于监测对治疗应答的动态变化,其结果应以国际单位报告以便使资料标准化。由于所用检测方法及试剂的不同(表1) ,很难把各自的资料相互加以比较,所以用同一种方法动态观察HCV RNA的变化,远比单独一次报告的结果更有意义。当前已被FDA批准的仅有的定量试验是versant HCVRNA version3.0(拜耳公司)。 表1 血清中HCV RNA定量测定试剂及
6、技术指标试剂1 IU/L转换形式技术名称检测值变动范围(IU/L)Amplicor HCV Monitor version#2.0 (HCV监测扩增样本,罗氏)0.9copies/ ml手动竞争性rt2PCR600500 ,000Cobas Amplicor Monitor HCV version#2.0(Cobas HCV RNA监测扩增样本,罗氏)2.7copies/ ml半自动竞争性rt2PCR600500 ,000Versant HCV RNA version#3.0 Quantitation assay (Versant HCV RNA定量测定样本,拜耳)5.2copies/ ml半
7、自动分支DNA测定615700 ,000LCx HCV RNA定量测定,雅培3.8copies/ ml半自动竞争性rt2PCR252 ,360 ,000 SuperQuant(超级定量试剂,国立基因研究所)3.4copies/ ml半自动竞争性rt2PCR301 ,470 ,000(四) HCV基因定型测定虽然不能预测感染的结局,但却能预测对治疗的应答,并且可以帮助确定疗程长短。目前公认HCV共有6个大的基因型。定型可以直接序列分析,用基因型特异性的寡核苷酸探针进行反相杂交,也可用限制性片段长度多态性分析法定型。目前定型的两种试剂均尚未被FDA批准,但已在临床上应用,如:11Trugene H
8、CV 5NC Genotyping K it(visi2ble Genetics ,加拿大) ,这是一种直接测序后通过与参考序列资料库进行比较而定型;21 线性探针测定(Line2probe assay ,InnoLi2PA HCV,Innogenetics ,比利时)。此试验是经PCR扩增后,在包被有基因型特异性的寡核苷酸探针的硝酸纤维膜条上进行反相杂交而完成。当前市售试剂在鉴定HCV型别时可能有少部分(1 %4 %)病人出现混乱的型别。因此提出以下建议:11对怀疑有慢性HCV感染者,应当检测抗2HCV;21 下列情况还应当进行HCV RNA的测定;抗2HCV阳性的病人;考虑要用抗病毒治疗的
9、病人,应进行定量测定; 患有不能解释的肝病,其抗2HCV为阴性,并且有免疫系统受干扰或怀疑为急性HCV052实用肝脏病杂志2004年11月第7卷第4期 J Clin Hepatol,November 2004.Vol.7 ,No.4 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.感染者。31 对所有HCV感染者在治疗前应鉴定其基因型,以便确定疗程及相关的治疗应答。(五)肝活检的意义及其必要性 早年,当开始研究丙型肝炎的治疗时,把肝活检当作重要的参数,以协助指导治疗。肝活检组织学分析可以确定炎症程度(
10、分级) ,纤维化的范围(分病期)。目前有两种记分系统最受人关注(表2)。纤维化的程度可作为治疗的依据,如果肝活检达到Metavir记分 2或Ishak记分 3 ,一般认为应进行治疗。表2 肝组织学计分系统病期Metavir系统Ishak系统 0无纤维化无纤维化1门脉周围纤维化扩张有些门脉区纤维化扩张, 或有短的纤维隔形成2P2P(门脉2门脉)纤维隔形 成( 1个隔)大多数门脉区有纤维扩 张,或有短的纤维隔形成3P2C(门脉2中央)纤维隔大多数门脉区有纤维扩 张,有时伴有P2P桥形纤 维化4肝硬化大多数门脉区有纤维扩 张,伴有明显的桥形(P2P 或P2C)纤维化5 严重的桥形(P2P或P2C)纤
11、维化伴有小结节(不完 全性肝硬化)6 肝硬化二、 关于对慢性HCV感染者的抗病毒治疗(一)抗病毒治疗的对象及结局 急性丙型肝炎病人大约有55 %85 %会成为慢性HCV感染。这些人中大约在2025年间会有5 %20 %的人发展成肝硬化,其中大约每年会有1 %2 %的人转变成肝癌。急性丙型肝炎病人有15 %45 %的人可以完全康复,血中HCV RNA转为阴性,不会有远期并发症,也不需要治疗。然而,在一般临床工作中,急性丙型肝炎常难发现,大多数病人已经成为慢性。HCV持续感染中,肝硬化是常见的首要并发症,年龄较大者(尤其是男性)、 每天饮酒精50克以上者、 肥胖或有脂肪肝以及同时有HIV感染者更容
12、易发展成肝硬化。肝活检有门脉区纤维化(Metavir2或Ishak3)是重要的预后指标,提示肝病会进一步发展,应进行抗病毒治疗。HCV感染可发生各种肝外表现主要是混合性冷球蛋白血症(mixed cryoglobulinemia) ,这是血管炎发展的后果,同时可有某些皮肤表现及内脏器官受损,主要影响肾脏,这些都是抗病毒治疗的指征。治疗的目标是防止HCV持续感染及其并发症,最佳的成效是根除感染。因此,治疗应答常常以HCV RNA的检测结果为标志。出现持续的病毒学应答(sustained virologic re2sponse ,SVR)时,认为病毒已被清除,其标准是用敏感的检测方法,在治疗结束时以
13、及6个月之后,血清中HCV RNA已不存在。在某些研究中,将HCV RNA在治疗12周时或此前下降2logs(对数级)或转为阴性,定为早期病毒学应答(early virologicresponse ,EVR) ,在治疗结束时持续检测不出病毒称为治疗终末应答(end of treatment response ,ETR)。虽出现SVR ,但终止治疗后,再次测到HCV RNA被称为复发。有些病人治疗期及治疗结束后HCV RNA水平恒定,可考虑为无应答者(nonresponder) ,而有些病人在治疗后HCV RNA水平下降( 2logs) ,但并未转阴者,可认为是部分应答(partial resp
14、onse)。(二)治疗HCV感染的最佳方案及效果预测 对HCV感染的治疗方案已经有重要改进,当前经FDA批准的方案(表3) ,在随机临床研究中已取得很高的SVR率。表3 治疗慢性丙型肝炎病人的药物及用法药物名称推荐剂量及用法 聚乙二醇干扰素(PEG inter2 feron ,PEG IFN)加利巴韦林(病毒唑, rib2 avirin ,RBV)PEG IFN2 22a ( 40kd) ( PE2 Gasys ,罗氏)180gSQ(皮下注射) ,每周一 次,不计体重PEG IFN2 22b(12kd) (PEG2in2 tron ,先灵)1.5g/ kg SQ每周一次RBV (先灵、 罗氏)
15、8001200mg口服,每日分两 次服(剂量取决于感染、 体重及基 因型) 临床应用方案PEG IFN2 22a (40kd)单一治 疗PEG IFN2 22b (12kd)单一治 疗180g SQ ,每周一次,不计体 重1.0g/ kg SQ每周一次IFN2 22b (intron2A ,先灵)加 RBVIFN2 22b SQ 3Mu/每周3次IFN2 22a (Roferon2A ,罗氏)加 RBVRBV75kg者1000mg每日 分两次口服75kg者1200mg每日分两 次口服Consensus (intergen , intermun , Brisbane ,CA)9g SQ每周三次,
16、对无应答 者15g SQ每周三次美国FDA已批准两种PEG IFN应用于临床,即40kd的PEGIFN2 22a(PEGasys ,罗氏公司)及12kd的PEG IFN2 22b (PEG2in2tron ,先灵公司)。这类产品皆将干扰素与无活性的聚乙二醇共价结合,以增长其半寿期。降低肾脏对它的清廓率,故每周皮下注射一次即可,大量随机对照研究中均证明有较高的SVR率,两种制剂中何者的效果更好,目前尚无报道。所有前瞻性治疗研究均证明病人治疗前HCV RNA水平较低,HCV基因型非1型(其中绝大多数为基因型2或3 ,少数病人为基因型4、5或6)的染感者,年龄较轻 2106copies/ ml ,相当于800 ,000IU/ ml)接受联合治疗后SVR为41 % ,而基因1型低病毒负荷量者(2106copies/ ml)用同样方法治疗,其SVR为56 %。152实用肝脏病杂志2004年
