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1、华中科技大学博士学位论文尿液中肿瘤标记物NMP在膀胱移行细胞癌诊断与治疗中的 作用姓名：何朝宏申请学位级别：博士专业：外科学（泌尿外科）指导教师：肖传国20050401华中科技大学同济医学院20 0 2 级博士学位论文试验一核基质蛋白2 2 在膀胱移行细胞癌初筛诊断中的应用研究生：导师：何朝宏肖传国前言膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的肿瘤，其发病率在我国居泌尿系统恶性肿瘤的第位，且近年来发病率呈上升趋势“1 。在欧美则仅次于前列腺癌居第二位。1 。膀胱肿瘤的发病趋势及易复发进展的特性决定了筛查诊断及术后监测在该病诊治中的重要地位。一种理想的早期诊断和监测膀胱肿瘤的方法应该是客观的、非侵入性的，且具有
2、高敏感性和特异性。B 超检查、膀胱镜检查和尿脱落细胞学检查是目前诊断膀胱肿瘤最常用的手段。B 超检查无创、方便，但其对直径小于5 m m 的肿瘤很难分辨，只可作为初步筛选的手段。膀胱镜检查配合活组织检查具有较高的准确性，同时可了解肿瘤位置、大小、数目、浸润深度等诸多信息，但有一定侵袭性，不易被患者接受，且对原位癌的诊断敏感性较差。尿脱落细胞学检查具有较高的特异性，但敏感性较低，且依赖病理医师的经验，易受主观因素影响。因此，泌尿外科医师不断探索无侵袭性且敏感性、特异性均较高，尤其是能够提示早期诊断和判定预后的膀胱肿瘤标记物。近年来，通过监测尿液中相关的肿瘤标记物作为膀胱肿瘤无创诊断的方法得到广泛
3、研究，多种无创、简便的分子生物学指标应用于膀胱肿瘤患者尿液的检测，在膀胱肿瘤早期诊断和术后随访中具有一定的意义和应用前景”1 。美国食品药品管理局( F D A ) 已批准五项指标( B T As t a tT e s t ，B A Tt r a c k ，N M P 2 ：，F D P S ，l m m u n o c y t ) 作为膀胱镜检查的辅助诊断方法。肿瘤标记物核基质蛋白2 2 ( N u c l e a r华中科技大学同济医学院2 9 9 2 级博士学位论文m a t r i xp r o t e i n s2 2 ，N l P 。) 是种定量的、非侵袭性的诊断方法，作为膀胱肿瘤
4、早期无创诊断的新瘤标逐浙成为研究热点旧。本课题自2 0 0 2 年6 月至2 0 0 3 年1 2 月对1 2 9 例血尿病人进彳亍尿N M R 。检测，并行尿脱落细胞学检查及膀胱镜检查，分为膀胱癌组和非肿瘤组进行比较，以探讨N 矾P 。在膀胱癌初筛诊断中的应用。2华中科技大学同济医学院20 0 2 级博士学位论文中文摘要核基质蛋白2 2 在膀胱癌初筛诊断中的应用研究生导师何朝宏肖传国目的：探讨核基质蛋白2 2 在膀胱癌初筛诊断中的应用价值。方法：应用酶联免疫法( E L I S A ) 检测1 2 9 例患者尿N M P 踞，并分为膀胱癌组和非肿瘤组进行比较。膀胱癌组经膀胱镜检及病理证实。结
5、果：膀胱癌组3 7 例患者尿N M P , 。的中位值为2 7 3I U L 。非肿瘤组9 2 例患者尿N M P 。：的中位值为5 2I U L 。二者相比差异有统计学显著意义( P 3 0 m m 者为8 6 5I U L 。A k a z a 等o ”研究发现肿瘤直径 3 0 m m 者为8 5 O 。S t a m p f e r 等”研究结果显示，T a 期肿瘤N M P ：。值为8 4 2 I U L ，T 。期为5 9 3 1 U L ，统计学对比有显著性差异( P ，I O I U L 者2 9 例，N M P ： 6 I U L 者1 6 例，N M P 。： 6 I u L
6、 时，应立即行膀胱镜检查，避免延误诊断，N M P z z 6 1 U L 者应及时行膀胱镜检查，避免漏诊。N M P 。 0 0 5 ) ，见表3 3 。表3 3化疗后及热化疗后N M P ：。中位值比较二、化疗组及热化疗组复发率比较6 0 例患者中4 8 例得到随访，随访时间2 年，其中化疗组2 5 例，热化疗组2 3例。以手术后2 年为限统计复发率，化疗组复发1 0 例，复发率4 0 O ( 1 0 2 5 ) ，热化疗组复发6 例，复发率2 6 1 ( 6 2 3 ) 。见表3 - - 4 。表3 - - 4 两组间复发率比较半与化疗组比较P 3 0 m m 者为8 6 5I U L
7、。A k a z a 等。5 1 研究发现肿瘤直径 3 0 m m 者为8 5 0 。S t a m p f e r等3 研究结果显示，T a 期肿瘤N M P 2 ：值为8 4 2 1 U L ，T ：期为5 9 3 I U L ，统计学对比有显著性差异( P 6 1 U L 时，应立即行膀胱镜检查，避免延误诊断，N M P z z 0 0 5 ) 。2 2 例T a T 1 期肿瘤中，M M P 2 ：l O 例呈阳性表达。M M P 9 ：9 例呈阳性表达。8 例T z 7 3 期肿瘤中，M M P 2 ：6 例呈阳性表达。M M P 9 ：6 例呈阳性表达。随着肿瘤分期增加M M P
8、2 及M M P 9 表达阳性率增加( P O 0 5 ) I n2 2e a s e sT a T lp e r i o dt u m o r , M M P 2w a sp o s i t i v es t a i n i n gi n10c a s e sa n dM M P 9w a sp o s i t i v es t a i n i n gi n9c a s e s I n8c a s e sT i T zp e r i o dt u m o r , M M P 2w a sp o s i t i v es t a i n i n gi n6c a s e sa n dM M P
9、 9w a sp o s i t i v es t a i n i n gi n6c a s e s ，T h ep o s i t i v ee x p r e s s i o nr a t eo f M M P 2 a n d M M P 9 w a s i n c r e a s i n g f r o m T a t o T I t o T 2 p e r i o d ( P 8 0 ，染色较深。六、统计学处理按M M P 2 、M J M P 9 表达阳性率进行统计学分析，所有数据均输入S P S S 统计软件包处理，方法采用非参数检验及x 2 检验。结果一、M M P 2 、M M
10、 P 9 在B T C C 中的表达l O 例正常膀胱粘膜M M P 2 、M V P 9 染色阴性( 一) ，3 0 例B T C C 中肿瘤细胞和基质细胞均表达M M P 2 、M M P 9 ，以肿瘤细胞为主。M M P 2 ：5 例阴性( 一) ，9 例弱阳性( ) ，9 例阳性( 十) ，7 例强阳性( + + ) 。M M P 9 ：4 例阴性( 一) ，8 例弱阳性( ) ，1 0 例阳性( + ) ，8 例强阳性( 十+ ) 。B T C C 组与对照组对比，M M P 2 、M M P 9 表达阳性数均有统计学显著差异( P 0 0 5 ) 。见表4 2 。表4 - - 2M
11、 M P 2 、M M P 9 的表达同B T C C 初发和复发的关系十+ 非参数检验P 0 0 5三、M M P 2 、M M P 9 的表达同B T C C 分期、分级的关系本组T a T l 期2 2 例，M M P 2 ( 一) 1 2 例，( + + 十) 1 0 例，M M P 9 ( 一) 1 3 例，( + + + ) 9 例。T 2 T 3 期8 例，M M P 2 ( 一) 2 例，( + + + ) 6 例，M M P 9 ( 一) 2 例，( + 十+ ) 6 例。G 1 1 1 例，M M P 2 ( ) 8 例，( + + 斗) 3 例，M M P 9 ( ) 9
12、 例，( 十+ + ) 2 例。G 2 1 3 例，M M P 2 ( 一)5 34 例，( + + + ) 9 例，M M P 9 ( 一) 5 例，( + + + ) 8 例。G 3 6 例，M M P 2 ( 一) 2 例， 6I U L 者应及时行膀胱镜检查， 避免漏诊。N M P 2 2 0 0 5 ) 。1 2 测定方法所有患者均于前列腺指检及B 超检查前抽血测定P S A 。P S A 试剂盒为美国D P C 公司产品，本院免疫室采用放射免疫法测定。前列腺体 积测定采用A L O K a6 5 0 型B 超，7 5M H z 探头经直肠测定前列腺上下、前后、左右三径及前列腺移行区
13、 奉积( B 超显示相对低回声区即为前列腺移行区) 。按如下公式分别计算：y ( 前列腺) = 05 2 ( 三径线之积) “P S A D = P ( P S A ) r ( 前列腺) P S A T =P ( P S A ) V ( 前列腺移行区) 。1 3 统计学处理数据用；s 表示，采用多样本2 5 2均数t 检验进行处理，以P 0 0 5 为差异有统计学意义。2 结果3 组间P S A 、P A S D 、P S A T 比较见表1 。衰13 组阃P S A 、P S A D 、p S A T 对比与对照组相比尸 00 5 # 尸 00 0 1 ；与B P H 组相比，尸( 00 5
14、 P 00 0 i3 讨论P S A 由前列腺上皮细胞产生，分泌至前列腺管。正常人血液中只含极微量的P S A ，当前列腺上皮细胞数量增多，上皮血屏障遭到破坏时，血中P S A 含量即可升高。前列腺癌可致前列腺上皮细胞大量增殖及腺细胞破坏，血中P S A 含量升高，且升高程度与前列腺癌分期分级有关”。从本组结果分析、尽管统计学处理有差异，但单纯依赖血P S A 含量似不易区分B P H 与前列腺癌，且病例皴较少。B a b a i a n等“研究4 0 8 饲男性患者P S A 值与前列腺体积的关系，认为P S A 随前列腺体积的增加而升高。这一观点为多数学者的研究所证实”。“。P S A D
15、 概念的提出，解决了前列腺体积大小对P S A 浓度的影响，能较客观地反映前列腺疾病的性质和纽胞破坏的程度提高了P S A 的诊断价值。本组前列腺癌组与B P H 组相比P S A D 明显提高，其差异有统计学意义( P 0 0 0 1 ) 。B P H 患者前列腺细胞数增加，前列腺体积增大，血P S A 含量升高，单独测定P S A 不易与前列腺癌鉴别，而同时测定P S A D 对鉴别诊断有较大价值。B P H 病变主要在前列腺移行区，P S A 升高主要是由移行区增生所引起的，移行区体积对P S A浓度有较大影响，K a l i s h 等6 1 研究一组P S A4 1 0塑捌盔芏堂塑!
16、 匿堂堑21 1 1 1 至! 旦塑i ! 鲞簦! 塑n g L 患者，发现P S A T 诊断前列腺癌比P S A 和 P A S D 更准确：多数学者的研究也得出同样的结论。“。本组结果提示P S A T 、P S A D 在前列腺癌与B P H 的鉴别诊断中优于P S A ，但P S A T 与P S A D 无明显差异。作者认为P S A 及P S A D 、P S A T 在前列腺癌诊断中有一定的临床价值，但受许多因素影响，有一定的局限性，如能规范前列腺体积及移行区体积的测定方法将可提高其诊断价值。参考空献1吴阶平泌屎外科济南：山东科学技术出版社，1 9 9 3 9 4 228 r a w e r - M K M e v e f G E ，L e t r a nJ Le ta lM e a s u
