6非甾体抗炎药

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1、信阳职业技术学院教案首页授 课 班 级14 普专药学首次 授课时间2015.9.30 第 4 周章 节名 称第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药第二节非甾体抗炎药授 课 方 式理论课（） ，实践课（），教 学 时 数2 教 学目 的要 求1、了解非甾体抗炎药的发展概况及作用机制。2、熟悉非甾体抗炎药的结构类型和典型药物。3、理解芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系。4、掌握羟布宗、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬和萘普生等药物的名称、结构、主要理化性质及作用特点。教 学重 点难 点重点难点：重点：各典型药物的结构、化学名、主要性质及作用特点。难点：芳基丙酸类药物的构效关系。教 学 方 法讲授教学 手段多媒体

2、教 学 主 要 内 容1、解热镇痛药的作用机理2、阿司匹林、对乙酰胺基酚的合成路线第二节非甾体抗炎药非甾体抗炎药是从上世纪40年代初迅猛发展起来的一类疗效更好、副作用更低的抗炎药。主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、风湿热、红斑狼疮及各型关节炎等疾病。其按化学结构可分为3，5-吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类及1，2-苯并噻嗪类等四类。一、3，5-吡唑烷二酮类1946年，瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的保太松(Phenylbutazone) ，抗炎作用较强而解热镇痛作用较弱，被视为治疗关节炎的一大突破，缺点是对肝、肾及造血系统有毒害，应用日益减少。15 年后发现了羟布宗 (Oxyp

3、henbutazone) 和- 酮保太松（ -Ketophenylbutazone ）等。【相关链接 】羟布宗的主要性质与作用特点羟布宗是保太松的体内活性代谢产物，又名羟基保太松。为白色结晶性粉末，无臭、味苦，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液。其与盐酸和冰醋酸共热水解重排的产物可发生重氮化-偶合反应。本品具有抗炎抗风湿作用，毒副作用较小。二、邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类又称灭酸类，也称芬那酸类。是在上世纪60 年代利用经典的生物电子等排体原理，将水杨酸的羟基换成氨基得到的。这类药物抗炎镇痛作用虽较强，但是毒副作用较大，现已少用。相关药物结构如下：三、芳基烷酸类芳基烷酸类是发展较快、应用最多的一类非甾

4、体抗炎药，结构通式及分类如下：(一)芳基乙酸类1简介研究表明，5-羟色胺是炎症的一种化学介质，其生物来源与色氨酸有关， 而风湿病人又能产生大量的色氨酸代谢物，两者都具有吲哚结构，联系到吲哚乙酸具有抗炎作用，对吲哚乙酸衍生物进行构效关系的研究，并从中发现了吲哚美辛 (Indometacin ， 1961年) ， 抗炎、镇痛效果较好，但毒副作用较严重。其后又合成大量的衍生物。2典型药物吲哚美辛Indometacin 化学名为 1-(4 - 氯苯甲酰基 )-5- 甲氧基 -2- 甲基-1H-吲哚-3- 乙酸，又名消炎痛。本品为类白色或微黄色结晶性粉末，几无臭、无味；在丙酮中可溶，甲醇、乙醇、氯仿及乙

5、醚中略溶，苯中微溶，水中几乎不溶。因本品含有羧基为弱酸性药物，pKa4.5 ，在氢氧化钠溶液中可溶。本品室温下在空气中稳定，但对光敏感。其水溶液在pH2 8 时较稳定，在强酸强碱中酰胺键可被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基 -2- 甲基吲哚 -3- 乙酸，后者经脱羧可进一步被氧化成有色物质。【课堂活动 】对照吲哚美辛的化学结构，指出是哪些基团参与何种反应，最终导致该药氧化变色的 ?保管时应注意什么？本品的强碱性溶液与重铬酸钾和硫酸反应显紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应显绿色， 放置后渐变黄色。另本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛盐酸液共热，呈玫瑰紫色。本品为环氧合酶抑制剂，主要用于治疗类风湿性关节炎、强

6、直性脊椎炎、骨关节炎。因毒副作用较严重，一般作成搽剂、栓剂等使用。【拓展提高 】吲哚美辛的构效关系及芳基乙酸类的结构改造对吲哚美辛构效研究表明：3 位羧基是抗炎活性必须基团，羧基若被醛、醇、酯等替换则活性下降，酸性越强，抗炎活性越大；5 位甲氧基可被二甲氨基、乙酰基、氟原子等取代，活性都比未取代物强； 2 位甲基取代比芳基取代活性高；1 位 N-酰化比烷基化活性强，常用对位卤代芳酰基取代。为克服吲哚美辛羧基酸性对胃肠道的刺激及本品对肝脏、心血管系统的毒副作用， 通过结构改造，分别得到舒林酸、托美丁、依托度酸、双氯芬酸钠、萘丁美酮以及芬布芬等各有特色芳基乙酸类抗炎药。见表3-2。 双氯芬酸钠 D

7、iclofenac Sodium 化学名为 2- （2，6- 二氯苯基）氨基 苯乙酸钠，又名双氯灭痛。本品为白色或类白色或淡黄色结晶性粉末，无臭；略溶于水，在乙醇中易溶。其水溶液 pH为 7.68 ，游离体双氯芬酸pKa 4.0 4.5 。本品性质较稳定。因含氯原子，加碳酸钠炽热炭化，加水煮沸，滤过后，滤液显氯化物的鉴别反应。本品具有解热、镇痛和抗炎作用。其镇痛和解热作用分别为吲哚美辛的6 倍和 2 倍，适用于类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热。本品是环氧合酶（ COX ）和脂氧化酶（ LOX ）的双重抑制剂，可避免因单纯抑制COX 而导致 LOX活性突增引起的副作用。（二）

8、芳基丙酸类1. 芳基丙酸类结构通式及构效关系芳基丙酸类是在芳基乙酸类的基础上发展起来的。在研究芳基乙酸类构效关系时， 发现苯环上引入疏水基团如异丁基可增强抗炎活性，进一步将乙酸基碳上引入甲基后产生芳基丙酸类，得到了布洛芬 (Ibuprofen ，1966年)，不但消炎镇痛作用增强，且毒性下降，为临床常用的非甾体抗炎药。布洛芬的出现，导致了对芳基丙酸类化合物及其构效关系的广泛研究，相继开发了许多优良品种。芳基丙酸类抗炎药可用下列通式表示。构效关系研究表明：羧基应连在一平面结构的芳环（通常是苯环，也可以是芳杂环）上；羧基与芳环之间一般相隔一个碳原子。羧基位上有一个甲基以限制羧基的自由旋转，使其维持

9、适当构型与受体或酶结合，以增强其消炎镇痛作用；在芳环上羧基的对位或间位可引入另一疏水基团X，以增强抗炎活性， X可以是烷基、 苯环、芳杂环、环己基等，如非诺洛芬和酮洛芬； 在芳环对位若引入疏水基后，还可在间位引入吸电子基团如F、Cl等，以加强其抗炎作用 , 如氟比洛芬和吡洛芬。2. 典型药物布洛芬Ibuprofen 化学名为 - 甲基-4-(2- 甲基丙基 ) 苯乙酸，又名异丁苯丙酸。本品为白色结晶性粉末，有异臭，无味；在乙醇、氯仿、乙醚和丙酮中易溶，水中几乎不溶。药用品为外消旋体。本品含有羧基呈弱酸性， pKa 5.2 ，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，并可与赖氨酸成盐。本品与氯化亚砜作用，与

10、乙醇成酯后，加盐酸羟胺在碱性条件下产生羟肟酸，在酸性条件下再与三氯化铁试液作用可生成红色至暗红色的异羟肟酸铁。本品临床用于治疗（类）风湿性关节炎、骨关节炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等症。萘普生 Naproxen 本品为白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，乙醇中可溶。药用品为S（+）异构体。本品呈弱酸性， pKa 5.2 。光照可缓慢变色，故需避光保存。本品分子中甲氧基若移位，则抗炎作用减弱；甲氧基若被较大基团取代活性也下降。但甲氧基被较小亲脂性基团如Cl、CH3、SCH3等取代可保留抗炎活性；羧基被醇、醛、酮基取代活性也保留。本品用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等症。【拓展提高 】芳基

11、丙酸类的光学异构体与活性的关系芳基丙酸类药物羧基位有不对称碳原子，都有两个旋光异构体。 因对酶的适应性不同，同一药物的对映异构体活性和代谢表现不同。一般地S异构体活性比 R异构体强。如布洛芬和萘普生的S异构体比R异构体活性分别强28倍和 35 倍。目前临床仅萘普生药用S(+)异构体（右旋体），布洛芬药用外消旋体或S(+)异构体（右旋体），其他药物则用外消旋体。布洛芬常用外消旋体是因其拆分困难，且在体内较低活性的R(-) 异构体（左旋体）可代谢转化为有较高活性的S(+) 异构体（右旋体）。布洛芬如药用S(+) 异构体时，剂量只需外消旋体的一半。【拓展提高 】芳基烷酸类其他常用药物临床上应用的芳基

12、烷酸类药物数量较多，现择要介绍其他常用药物，见表3-2。表 3-2 其他常用芳基烷酸类非甾体抗炎药芳基乙酸类芳基丙酸类药物名称与结构类型与作用特 点药物名称与结构作用特点舒林酸 Sulindac系用 -CH= 替代吲哚美辛结构中 -N=得到 的茚酸类前药。 作用为吲哚美辛的 1/2 ，作用 持久、副作用小酮洛芬 Ketoprofen为高效解热药，其解热 作 用 比 吲哚 美辛强 4 倍， 比 阿 司 匹林 强 100 倍托美丁 Tolmetin 属吡咯乙 酸类，消炎和镇 痛作用分别为保太松的 3-13 倍和 8-15 倍。 安全、速效氟比洛芬 Flurbiprofen引入第二 个 疏 水 性较

13、 大的苯基，使 抗 炎 作 用增 强， 是吲哚美 辛的 5 倍。依托度酸 Etodolac 属吡喃乙 酸类，消炎作用 与阿司匹林相似 吲哚洛芬 Indoprofen抗 炎 作 用 强 于 吲哚 美辛萘丁美酮 Nabumetone 为非酸性 前体药物， 需经 体内代谢为6-甲氧基 -2- 萘乙 酸产生活性， 对 COX- 有选择性抑制作用， 抗 炎作用是吲哚 美辛的 1/3 。吡洛芬 Pirprofen疗 效 优 于吲哚美辛，副 作 用 比吲 哚 美 辛 和阿 司匹林小芬布芬 Fenbufen 为酮酸型 前药。具有长效 消炎作用， 胃肠道副作用小。舒洛芬 Suprofen镇痛作用和 抗炎活性分别

14、 是阿司匹林的200 倍和 2 14倍【课堂活动 】如何从结构上区分芳基乙酸类和芳基丙酸类抗炎药？哪一类具有光学异构体？四、1，2- 苯并噻嗪类1，2- 苯并噻嗪类（又称昔康类）的研究始于20 世纪 70年代，为新型的消炎镇痛药，对 COX- 有一定的选择性抑制作用。本类药物结构中虽无羧基，但含有酸性的烯醇羟基，有关药物结构如下：其中吡罗昔康（ Piroxicam ，又名炎痛喜康）是第一个在临床上使用的长效抗风湿药，每日服一次， 24 小时有效；是可逆的环氧合酶抑制剂，具有疗效显著、作用持久、耐受性好、副作用小等特点。美洛昔康（Meloxicam）为高度的 COX- 选择性抑制剂，对慢性风湿性

15、关节炎的抗炎、镇痛效果与吡罗昔康相同，但对胃及十二指肠溃疡的诱发较吡罗昔康弱，可长期治疗类风湿性关节炎。【相关链接 】解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制花生四烯酸（ AA ）是产生前列腺素类（ PGs ）、白三烯类（ LTs）、血栓素类（ TXs）的主要前体物质。当机体受到刺激后，细胞膜磷脂经磷酸酯酶水解产生AA ，AA再经两条途径氧化成不同的代谢物： AA经花生四烯酸环氧合酶 （COX ）氧化最终得到 PGs和 TXs两大系统物质； AA经脂氧酶（ LOX ）氧化最终得到 LTs 系列物质。其中 PGs和 LTs 是引起发热、疼痛和炎症的主要原因。而TXs则具有血小板聚集作用，可引起血管收缩

16、形成血栓。目前使用的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制COX 或 LOX两种酶，阻断 PGs和 LTs 的合成，从而达到解热、镇痛和抗炎的作用。其与甾体抗炎药作用机制（主要抑制磷酸酯酶）是不同的。如图3-1 所示。【课堂活动】 阿司匹林作为经典的解热镇痛药，又常用于预防中风和治疗心血管疾病。但久用易导致胃出血和过敏性哮喘，这是为什么呢？【拓展提高 】环氧合酶 - （COX- ）选择性抑制剂的开发作为目前临床应用的非甾体抗炎药，产生活性主要抑制的环氧合酶有两种亚型：COX-1和 COX-2 。COX- 是原生酶，其功能是促进胃黏膜PGs的合成，具有细胞生理调节功能，对消化道黏膜起保护作用；而COX- 则是诱导酶，接受刺激诱导而使其水平快速增加，进而在炎症部位促进致炎PGs大量生成，导致炎症的发生。目前常用非甾体抗炎药如吲哚美辛、布洛芬等由于对COX-1和 COX-2缺乏选择性，久用会引起胃出血、胃溃疡。近年来研究热点是开发具有强大抗炎作用且胃肠道副作用较低的COX-