心肌细胞ca的振荡斑图

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1、心肌细胞Ca2+的振荡斑图 尹克华 李悦 禇杨 北京大学化学与分子工程学院 包玮 School of physics, Peking University 一、化学震荡反应理论：一、化学震荡反应理论： 在给定条件下的反应系统，开始反应后逐步积累了某种产物或中间体（如自由基） ，这些产物具催化 功能，使反应经过一段时间诱导期出现反应大大加速的现象，这种作用叫做自催化反应（autocatalysis） 。 简单的自催化反应，常包含三个连续的动力学步骤，例如： A B + C (1) A + B AB (2) AB 2B + C (3) 在式（1）中反应物 A 缓慢的分解为 B 和 C，产物中 B

2、具有催化功能，与反应物 A 络合，如式（2）所示。 然后，AB 络合体在分解为产物 C，同时释放出 B 来如反应（3）所示。在反应过程中，一旦有 B 生成，反 应就自动加速。自催化反应多见于均相催化，其特征之一就是存在初始的诱导期。 自催化反应耦合上相同机理的自抑制反应，并且在开放反应器不断补充初始反应物的条件下，可以形 成某些物质的时间或者时空的周期性变化，即化学振荡反应（Chemical oscillation） ，而化学振荡反应的必 要条件之一就是存在自催化反应。 自从 1958 年Belousov首次报道，在以Ce2+离子作催化剂时，柠檬酸被HBrO3氧化可呈现化学振荡现象 之后，Zh

3、abotinskii等人已经报道了有些反应系统可呈现空间有序。在这之后，又发现了一批溴酸盐的类似 反应。由于历史上的原因，人们将此类反应统称为B-Z反应，它们都是自催化反应。 振荡现象在生物化学中有许多例子，如心脏的节律的跳动；在新陈代谢中占据重要地位的糖酵解反应 中，许多中间化合物和酶的浓度都是随时间周期性变化的。所谓生物钟（biological bell）也是一种生物振 荡现象。很多生化反应中的正反馈或 负反馈调控现象，从机理上，都可以 归入化学振荡反应理论的范畴。很多生化反应中的正反馈或 负反馈调控现象，从机理上，都可以 归入化学振荡反应理论的范畴。 二、斑图动力学：二、斑图动力学： 生

4、物的有序不仅表现在时间上，更表 现在空间特性上，例如许多树叶的形 状、蝴蝶翅膀上的花纹，动物皮毛上 等呈现出来的很漂亮的规则图案，这 些都无法用 Boltzmann 的有序原理来 解释，甚至说是背道而驰的因为生物 系统似乎在不断的趋于有序的过程 中。这引起了物理学家和化学家的广 泛兴趣，从而促成了非线性科学中的 斑图动力学的诞生。 这其中 Prigogine 学派对非平衡态统计做出了巨大贡 献，他们把这种在开放和远离平衡态的条件下，与外界交换物质和能量的过 程，通过采用适当的有序结构来消耗环境传递的能量与物质叫做耗散过程 （dissipative process） ,把在耗散过程中以内部非线性

5、动力学机制来形成和维持 宏观时空有序结构称之为耗散结构（dissipative structure） 。斑图动力学就是专 门研究具体系统耗散结构及其所形成的时空有序结构的学科。 12图图 0 、斑马鱼卵细胞的、斑马鱼卵细胞的 Ca2+版图，及几种有序分形结构版图，及几种有序分形结构 三、心肌细胞的钙信号三、心肌细胞的钙信号 钙离子是一种重要的信使物质，广泛存在各类生物体中，并对各种各样的细胞活动发挥着重要的调节 作用。除了肌肉收缩和神经递质释放这两个明显的例子外，还有其他很多过程受钙离子调控，包括突触可 塑性、细胞增殖以及细胞凋亡等等。与各种不同的调控功能相适应，不同生物和不同细胞进化出了多种

6、多 样的钙离子调控机制：一些细胞中能够产生快速的高度局部化钙信号，一些细胞中则产生长时程的全细胞 的钙升高1。 作为一种简单的无机离子，钙离子既不能被合成，也不能被降解，因而细胞只能通过对钙离子的转运 来完成对其浓度的有效控制。一般来说，细胞外液（即组织液、血液等）中的钙离子浓度大约在 2mM左 右，而胞质内的钙离子浓度只有 10-7 M左右，所以，胞外溶液成为大多数细胞主要的钙离子来源。与钙离 子的转运相适应，细胞膜上存在多种钙离子通道和离子转运体（如图 1 所示） 。电压依赖性的或配体门控 的钙通道是钙离子进入可兴奋细胞的主要途径，而胞内钙离子的逆浓度梯度的排除则主要依赖于钠钙交换 体（N

7、a+-Ca2+ exchanger, NCX）和质膜钙泵（Plasmembrane Ca2+-ATPase, PMCA） 。 除了胞外来源，细胞内的细胞器作为密闭的膜结构也能参与调节细胞的钙信号，在有的细胞中甚至发 挥主要作用，其中内质网（Endoplasmic reticulum, ER. 在肌细胞中称肌质网，Sacoplasmic Reticulum, SR） 的作用最不容忽视。ER膜上有大量钙泵（Sacoplasmic or Endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase, SERCA） ，可 以将胞质内的钙离子转运到ER内，ER内的钙离子浓度一般认为将近mM级。ER

8、主要通过两种离子通道释 放钙离子，即三磷酸肌醇受体（Inositol (1,4,5)-Trisphosphate, (IP3) Receptor, IP3R）和Ryanodine受体 （Ryanodine Receptor, RyR） 。RyR主要分布在肌肉细胞中，在兴奋收缩耦联（Excitation-Contraction Coupling）过程中扮演重要角色，另外在脑内也有分布，参与了神经可塑性和突触传递的调节。IP3R与RyR 在结构上大体相同，几乎分布在各种细胞中。当ER上的IP3R与第二信使分子IP3 结合时通道开放，钙离子 进入细胞质中。RyR和IP3R都具有钙敏感性，受细胞质内受

9、体附近局部钙离子浓度的调控。 另外，胞质内和 ER 内的钙离子多数不是以游离状态存在。人们估计细胞中钙离子的 99是和缓冲蛋 白结合在一起的。细胞通过多种钙结合蛋白构成钙的缓冲体系，对自由钙离子浓度进行严格控制2。 图 1 钙离子浓度控制示意图28。 图 2 心肌细胞中的钙信号总图 在静息的分离的心肌细胞中， 尤其当 SR 钙储量较高时， 细胞中会发生自发的钙波 （如图 1-8） 3, 4 一 种 SR 上钙释放位点之间的连锁 CICR（calcium induced calcium release）过程，通常由一个起始点向四周均 匀传播，传播速度从 40 到 150 m/s 不等5, 6。由

10、于 SR 钙储量升高可以提高 RyR 对钙的敏感性并可能加 快 RyR 从失活状态恢复的过程，因而，显然，SR 钙储量的升高降低了细胞对 CICR 正反馈环的内在的控 制能力，使其发生钙波这种自激行为。 3图 3 心肌细胞中钙波和钙瞬变。A. 一个自发钙波的线扫描钙荧光图像。B. 对 A 中的不均一性进行增强，可以看到钙波传播过程中分离的钙火花事件。C. 同一个细胞中的钙波和钙瞬变的时间过程比较。D. 将钙瞬变用边扩散方程进行卷积后，其动力学过程和钙波的几乎完全重合3。 钙火花被发现之后，人们认为钙波和钙瞬变都是钙火花在时间和空间上的总合，所导致的局部钙离子 浓度的变化具有相似的幅度和动力学特

11、征 （如图 1-8） ， 当然， 钙瞬变是在时间上同步的大量钙火花的总合， 而钙波是依次的钙火花的发放3。钙波被认为是心肌细胞限制钙库超载的一种快速调节机制。这是因为， 钙波升高了胞内钙离子浓度，在静息膜电位下，钠钙交换体能够有效发挥清除钙离子的功能。Diaz 等人发 现，在大鼠心肌细胞中，钙波发生具有一个 SR 钙储量阈值，而且，一次钙波的钙离子释放量大概是 SR 钙库钙储量的157。 钙波在多数情况下被认为是有害的，这是因为，不管在细胞水平还是组织水平，自发的 SR 钙释放都 会导致很严重的功能性后果。在心肌细胞发生自发钙释放后短期内刺激心肌细胞，刺激引起的钙瞬变和收 缩都会减小8，这是由

12、于 SR 钙库降低和钙释放过程仍部分处在不应期造成。自发钙波，能够造成如下一 系列不良后果9：细胞本底钙浓度升高；心脏舒张期负荷增加；对正常心搏的 CICR 产生抑制；钙释放的 去同步（由于自发释放导致部分位点处于不应期） ；心脏收缩力减小；正常细胞的收缩负荷增加；动作电 位后去极化；诱发心率失常等。 四、心肌细胞螺旋波斑图的产生探索四、心肌细胞螺旋波斑图的产生探索: 1 其它生物系统中的螺旋波 在生物系统中，人们首先在黏性霉菌的自组织过程中发现了螺旋波10，之后又在非洲爪蟾卵细胞中 发现钙螺旋波11, 12， 接着又在心脏中发现了电信号的螺旋波13, 14， 并且发现这种螺旋波的不同行为在

13、心动过速及心室纤颤过程中发挥关键作用15-16, 17, 18，因而螺旋波的研究就具有了重要的实际意义。 4图 4生物系统中的螺旋波。从左到右依次为（1）爪蟾卵细胞中的螺旋钙波29。 （2）黏菌（Dictyostelium discoideum）聚合过程中展现的螺旋波形态5。 （3）心脏组织中的电信号螺旋波14。 2心室纤颤与心脏中的电信号螺旋波 心室纤颤（室颤，Ventricular fibrillation，VF）是心脏中的一种复杂的高频电活动，在临床上有很高的 致死率18,19, 20。不光是处于病理状态的心脏，正常心脏也有一定概率突然发生室颤。室颤一旦发生就 可以稳定存在，而不依赖于其

14、诱发因素。目前，对其相对有效的治疗手段只有对整个心脏的强电击，但这 种手段往往对患者的器官组织产生很大损伤21。 1930 年，Carl Wiggers 用电击诱导动物在体心脏发生室颤，并使用一架摄影机以 32 幅每秒的速度拍 摄了整个过程中心脏表面的运动情况22。他据此将室颤分为四个时期：1）快速收缩期，持续时间数秒， 初始现象表现为 28 个快速激活的蠕动波；2）痉挛性失调期，持续 14-40 秒，期间“当把心脏握在掌心可 以感觉到它在痉挛一样的乱跳（When the ventricles are held in the palm of the hand, a fluttering, un

15、dulatory, convulsive sensation is experienced） ” ，然而心脏并不能产生血压；3）震颤性失调期，持续 2-3 分钟，室颤 的激动频率开始下降，心肌内外膜开始由于对缺血的不同耐受能力而出现兴奋性的梯度分布；4）终末期， 心脏只发生迟缓的颤动，机械收缩消失。在临床上，人们最关心的是第二个时期，即 Wiggers stage II，因 为在这个时期采取适当的治疗手段可以阻止室颤的继续23, 24, 25。 在之后的几十年里， 尽管人们已经开始使用电击来抑制室颤， 但对室颤的内在机理却一直不清楚。 1994 年，Winfree 基于自己的模型提出一个假设，

16、认为心脏组织中可能存在转子（rotor, 即螺旋波）式的电活动， 而多个转子共存的情况下心脏就处于室颤状态。1995 年，Gray 用电压敏感性染料标记心脏表面的膜电位， 以 60 帧每秒的速度在兔心脏上记录到一个游走的转子，这个转子的发生伴随着室颤样的心电14。之后又 在绵羊、狗等大型动物的心脏中也相继发现了这种转子的存在15, 18。 3 心肌细胞内钙信号的计算机模拟 心肌细胞中钙离子释放特性与其它细胞如爪蟾卵等有很大不同，其中最重要的区别在于钙释放事件在 空间上是离散的，这种离散性对心肌细胞钙活动的动力学有很大的影响。相应的，根据这一特点人们建立 了 Fire-Diffuse-Fire（FDF）模型26, 27, 28。 模型的基本原理： 细胞中钙离子浓度 u 随时间 t 的变化可由下边微分方程描述： eliminateleaksite2JJJuDtu+=（公式 1） D是扩散系数，代表扩散相