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1、述评作者单位: 200025上海第二医科大学附属瑞金医院血液科急性白血病 有望治愈吗?沈志祥 孙慧平急性白血病的治疗经过几代人历经数十年的努 力,取得了显著的进展,疾病治疗的完全缓解率和患 者生存时间显著延长,治疗方法也从单纯的细胞毒药物治疗向多元化联合治疗的方向发展。 急性白血病的治疗经历了从常规化疗向大剂量 强烈化疗发展的过程1,在一定程度上延长了年轻 患者的无病生存时间。其原因与人们对白血病细胞 耐药现象和耐药机制的认识有关,同时,也与支持治疗措施的完善和强化密切相关。强烈化疗使得部分 耐药的患者获得了缓解的机会。但是,患者对任何 一种化疗药物都存在一个耐受性的问题,药物的剂 量有一个限
2、度,而且,强烈化疗并不能解决所有对常 规化疗无效的白血病治疗的问题。 异基因造血干细胞移植是治愈白血病的惟一途径。近年来,由于供体的数量迅速增长,移植方法多 样化,预处理的方案不断完善,如现在采用的清髓或 非清髓移植预处理,相合或半相合供髓移植等 等224 。通过这些方法的改进,增加了该治疗方法的 适应人群,移植的成功率大幅度提高。在造血干细胞移植中,移植后的免疫重建在抗白血病中的作用 也是极其重要的5 。如何进一步改善移植物抗宿主病的防治和提高移植后免疫重建抗白血病功能等 都是在移植治疗中需要考虑和解决的一系列问题。 祖国传统哲学观念认为,事物是可以转化的。从这个观点出发,国内老一辈血液病专
3、家开始尝试 诱导分化疗法,以促使肿瘤细胞向成熟方向转化。1986年,王振义院士应用全反式维甲酸(ATRA)治 疗急性早幼粒细胞白血病(APL) ,并取得成功,使APL的治疗取得了根本性的突破。更为重要的是,这一治疗方法的成功,开创了全新的恶性肿瘤治疗 的崭新途径 诱导分化治疗6, 7。随着分子生物学和细胞生物学研究的深入,ATRA治疗APL的机 制也得到了阐明,即ATRA能够针对APL所特有的 染色体易位t (15; 17) ( q22; q21)所形成的PML2RAR融合蛋白,通过降解该融合蛋白,促使细胞向成熟阶段分化。通过对ATRA作用机制和PML2RAR融合蛋白在APL发生发展中的作用的
4、深入 研究,使人们得到了一个重要的启示,即针对白血病发病分子机制的靶向治疗是白血病治疗取得成功的 一个重要突破口。近年来,白血病靶向治疗成为新 的研究热点。抗CD33单克隆抗体的临床研究和成 功应用更是开创了靶向治疗的新时代8 。体内残留的微小病灶是白血病复发不治的根源。免疫治疗是一种理想的清除微小残留病灶的方 法,它已经成为继诱导分化和干细胞移植治疗白血 病后的又一个研究热点。其实,在干细胞移植治疗 中,本身就存在重要的移植免疫抗白血病作用。近 年来,在肿瘤免疫治疗研究中,瘤苗免疫研究(肿瘤 疫苗和树突状细胞疫苗)在白血病的特异性免疫治疗中占有越来越重要的地位。实验证明,将肿瘤缺 乏的T淋巴
5、细胞共刺激因子基因导入肿瘤细胞,能 够显著提高瘤细胞的免疫原性,有效诱导对该肿瘤 的特异免疫反应。通过体外基因转染树突状细胞来 激活CD4+和CD8+细胞是一种增强抗肿瘤免疫的有效方法。共刺激分子基因修饰肿瘤来源的树突状 细胞具有更强的抗原递呈能力,能更有效地激发T 淋巴细胞增殖,诱导机体抗原特异性细胞毒T淋巴 细胞生成,产生保护性抗体9, 10 。采用基因转导技术,能够将已经克隆的免疫因子基因转导入肿瘤细胞和抗原递呈细胞并使其表达。免疫治疗在急性白 血病治疗中的应用正在得到人们的探索和实践。 急性白血病微小残留病灶的清除治疗是一个关 系到急性白血病患者的长期生存和疾病能否被治愈 的问题。从A
6、PL治疗中所获得的经验或许能够给予我们一些启示。为了克服疾病复发和对ATRA耐 药,经过多年的研究,人们开始将As2O3试用在APL 的治疗中,并取得成功,这一治疗方法使部分对ATRA耐药的APL患者获得了再次缓解的机会11 。进而的临床试验显示, ATRA和As2O3联合治疗可显著延长患者无病生存时间,实时定量PCR检测结 果发现,联合治疗的APL患者PML2RAR转录本水 平显著下降,提示ATRA和As2O3能够协同作用,诱334中华医学杂志2005年2月23日第85卷第7期 NatlMed J China, February 23, 2005,Vol 85, No17 1995-2005
7、 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.导肿瘤细胞分化和促进其凋亡,降低APL肿瘤细胞 负荷。ATRA和As2O3联合作为诱导缓解和缓解后 的维持治疗,显著延长了患者的无病生存时间,微小残留病灶负荷进一步降低12 。另外,临床研究结果 还提示,抗CD33单克隆抗体具有显著的清除APL 微小残留病灶的作用。抗CD33单克隆抗体与ATRA联合治疗,能够提高诱导缓解治疗的疗效,并 使分子水平复发的APL患者达到再次缓解13 。上述结果提示,诱导分化治疗、 促凋亡治疗、 化疗和单 克隆抗体等多种药物和治疗措施联合应用,
8、能够显 著延长患者的无病生存时间和提高总体生存率。 急性白血病的治疗已经取得了显著的进展,疾 病缓解率和缓解持续时间得到了明显的改善,如何进一步提高患者长期生存时间和生存质量,最终治 愈疾病等是目前血液肿瘤医师面临的最主要问题。 当今,随着科学技术的发展和基础研究的深入,尤其 对白血病发病机理的进一步了解,各种针对性强、 疗 效好的治疗方法,如靶向治疗、 免疫治疗、 诱导分化治疗和干细胞移植治疗等会大大提高治疗的疗效。 结合我国的具体情况,随着国力的增强和科研工作 的深入,我们同样能够在高科技领域中占有一席之 地。但回顾历史,我们更应该发扬光大传统医学中 辨证施治的哲理,全反式维甲酸的发现和砷
9、剂的应用正证明了这一点。在不远的将来,西方高科技及 东方哲理思想、 中医中药的联合一定能够彻底根治 白血病。参考文献1KernW, Aul C, Maschmeyer G, et al . Superiority of high2dose over inter mediate2dose cytosine arabinoside in the treatment of patients with high2risk acute myeloid leukemia:results of an age2adjusted prospectiverandomizedcomparison.Leukemia,
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