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1、 讲座 慢性胰腺炎的胰酶治疗徐克成作者单位:510300 广州复大肿瘤医院肿瘤科慢性胰腺炎时,采用胰酶制剂治疗的目的有二:改善胰腺外分泌功能不全和缓解胰源性疼痛。一、 应用于改善胰腺外分泌功能不全在严重慢性胰腺炎时,如果胰酶分泌量降至正常最大排出量的5 %10 % ,可发生食物中脂肪、 蛋白质和碳水化合物的消化不良。脂肪吸收不良常发生较早,且较蛋白质或碳水化合物消化不良更严重,治疗脂肪泻较之治疗蛋白质或碳水化合物的丢失更为重要。这是因为: 小肠内脂肪消化主要取决于胰脂肪酶和辅脂肪酶,而在进行性胰腺功能不全时,胰脂肪酶分泌受损较其他酶早且严重; 胰腺功能不全时,碳酸氢盐分泌减少,引起十二指肠内p
2、 H降低。在低p H环境下,脂肪酶受抑较之其他酶更甚,进一步影响脂肪的消化; 在健康人和胰腺功能不全患者,小肠内脂肪酶较其他酶更易被降解,其中糜蛋白酶对脂肪酶的降解起特别重要的作用。胰酶制剂替代治疗是纠正胰源性消化不良的主要措施。据估计,每次餐后十二指肠内有约3万U脂肪酶便可防止脂肪泻发生,这个量相当于胰最大分泌量的10 %。1.胰酶制剂选择:目前市售胰酶制剂品种甚多,包括片剂、 丸剂、 肠衣微粒剂、 颗粒剂、 粉剂、 浸膏制剂等,见表1。表1 市售的胰酶制品制剂类型含量(U) 脂肪酶淀粉酶蛋白酶CotazymeC800030 00030 000Cotazyme2SECMS500020 000
3、20 000Creon 10ECMS10 00033 20037 500Creon 25ECMS25 00074 70062 500LlozymeUCT11 00030 00030 000Ku2zyme HPECMS800030 00030 000PancreaseECMS400020 00025 000Pancrease MT24ECMT400012 00012 000Pancrease MT210ECMT10 00030 00030 000Pancrease MT216ECMT16 00048 00048 000ProbilaseECMS400020 00025 000ViokaseUCT
4、800030 00030 000ViokaseP16 80070 00079 000ZymaseECMS12 00024 00024 000注:C:胶囊;ECMS:置于纤维素内的肠衣微球;UCT:非包裹性片剂;ECMT:置于纤维素内的肠衣微片;P:粉剂上述制剂中许多药物并非供慢性胰腺功能不全者使用,而是作为一般的助消化剂用于消化不良患者。某些制剂中含有胆盐,不宜用于胰腺功能不全患者,因为高浓度胆盐可加剧胰腺功能不全患者的腹泻。胰酶制品中脂肪酶含量是其疗效的主要决定因素。在选择市售制剂时,应选择脂肪酶活性较高者。不同制品中脂肪酶含量不一。为控制脂肪泻,餐后4 h内十二指肠内至少需脂肪酶28 00
5、0 U。目前市售的胰酶替代品中酶活性差异甚大,每片中含脂肪酶活性在08000 U。如果口服制剂中每片含脂肪酶3500 U ,则每次餐后至少需口服8片或8粒胶囊才能纠正吸收不良。应予注意的是,脂肪酶可被蛋白水解尤其是被糜蛋白酶灭活。胰蛋白酶对脂肪酶的灭活作用比糜蛋白酶弱,且需后者存在,而糜蛋白酶的灭活作用不需胰蛋白酶存在。许多胰酶制剂中其蛋白水解作用强于脂肪,在选择胰酶制剂时应予考虑。颗粒或微粒剂最好,因为它们能与食物充分混和,进入小肠比片剂更快。至于肠衣型或非肠衣型孰优孰劣?Marotta等应用14C三酰甘油呼吸试验比较3种胰酶制剂改善脂肪吸收的作用,发现非肠衣型制剂最为有效。一般认为肠衣型制
6、剂的作用与其微球大小有关。颗粒直径大于2 mm的耐酸型肠衣型制剂,胃排空甚慢,难以与食物同步排入小肠,而直径约1. 4 mm的微球制剂能充分地与食糜混合,并与食物同步从胃排空,能有效地排入小肠。2.给药方法:通常进餐时或餐后服用,有报道应用小肠插管灌注法,评价每次进餐时给予8片或每小时给予2片药物的疗效,显示两种给药方法的效果相似,而前一种方法更易为患者所接受。 药物剂量依患者的反应和疗效而定,按脂肪酶计,一般推荐每餐口服25 00040 000 U。3.疗效评价:大多数患者对常规剂量胰酶制剂反应良好,表现为体重增加或病情稳定,腹泻减轻,腹痛和腹胀消失。有报道每次进餐时服用含10 00012
7、000 U脂肪酶的胰酶制剂,可使脂肪泻程度减轻一半。如将此剂量增加3倍,则可使脂肪泻进一步减轻。在多数病例,治疗后氮质下泄的减轻比脂肪泻的减轻更为明显。但临床上完全纠正吸收不良并非易事。这是因为: 在口服胰浸膏后,仅有25 %的胰蛋白酶和8 %的脂肪酶能以活性形式到达屈氏韧带; 可能合并其他病变(如乳糜泻、 肠内菌群过度繁殖) ; 患者未正规用药,或给药时间不正确;制剂失效,或制剂中酶被胃酸灭活。脂肪泻的纠正往往最为困难,其原因有: 肠衣型制剂在十二指肠或近端空肠内不能释放胰脂肪酶; 口服的脂肪313中华消化杂志2005年5月第25卷第5期 Chin J Dig , May 2005 , Vo
8、l. 25 , No. 5 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.酶易在酸性环境下变性,而蛋白酶未受影响; 胰酶制剂中脂肪酶在肠腔内被蛋白酶尤其被糜蛋白酶灭活。关于胰酶制剂的疗效与胃酸的关系研究甚多。在胃内p H 4. 0至少应持续60 min ,十二指肠内p H 4. 0至少应持续90 min。H2受体拮抗剂能同时减少酸和胃蛋白酶分泌以及胃分泌量,从而使胰酶保持最适浓度。质子泵抑制剂有类似作用,有报道在囊性纤维化患者,胰酶替代治疗的同时加用奥美拉唑使粪便中脂肪量进一步减少。近年来有一种新的
9、防酸性胰酶制剂问世,其颗粒制剂内胰酶仅在p H 5. 0的环境中才释放,从而可免受胃酸的破坏。在胃酸分泌正常的慢性胰腺炎患者的对照研究表明,这种新制剂优于常规的胰酶制剂,可改善胰腺外分泌功能不全的症状。4.不良反应:由于大多数胰浓缩浸膏制剂来源于猪,偶尔有对猪蛋白质过敏者不能耐受此种制剂。曾有报道囊性纤维化患者对胰浸膏粉剂发生速发型过敏反应。还有报道囊性纤维化患者服用大剂量胰浸膏引起高尿酸血症。此外口服胰浸膏能与叶酸形成不溶性复合物,从而影响叶酸的吸收。有发现在慢性胰腺炎伴糖尿病患者,大剂量胰酶微球制剂使糖尿病加重。二、 应用于缓解疼痛肠管内胰蛋白酶在调节胰酶分泌中起重要作用。将实验动物十二指
10、肠内胰液引出后,胆囊收缩素(CCK)释放和胰酶分泌增加,反之,向十二指肠内输注胰蛋白酶和糜蛋白酶,可抑制CCK的释放和胰酶分泌。上述事实提示存在胰酶分泌的反馈机制。现知胰液转流后,血浆CCK水平和胰酶分泌是一种由近段小肠分泌的胰蛋白酶敏感性物质,称CCK释放因子(CCK2releasing factor ,CCK2RF)所介导的。当胰蛋白酶存在时,CCK2RF被降解和灭活;胰蛋白酶减少时,CCK2RF降解减少,肠管内CCK2RF相应增加,刺激CCK释放,进而引起胰酶分泌。早在1977年已证实在人类存在蛋白酶敏感性反馈机制,进而提出应用胰酶制剂改善慢性胰腺炎患者疼痛的设想,即负反馈疗法。在慢性胰
11、腺炎患者,由于胰蛋白酶分泌减少,血浆CCK水平升高,刺激胰腺分泌增加,引发疼痛。给予有效的胰酶替代治疗,可减少胰腺分泌的刺激,降低胰管内压力,从而使疼痛缓解。上述设想得到一系列临床研究的证实。Isaksson和Ikse报道,19例慢性胰腺炎患者接受负反馈疗法,15例疼痛得到缓解,程度减轻30 % ,疼痛发作次数明显减少。Slaff等报道,20例有疼痛的慢性胰腺炎患者接受双盲交叉研究,其中9例轻中度胰腺功能不全患者在胰酶替代治疗后疼痛全部减轻,另11例严重胰腺功能不全者2例疼痛改善。胰酶治疗对女性特发性慢性胰腺炎患者的疗效优于男性酒精性胰腺炎患者。上述两份研究使用的是常规非肠衣型制剂。Ramo等
12、使用肠衣型制剂治疗10例有疼痛的慢性胰腺炎,患者按照疼痛情况自行随意调整剂量,取得满意的止痛效果。在上述三份研究中,总有效率为73 %(36/ 49)。临床上可按表2口服胰酶制剂,餐前和睡前服用(根据患者疼痛发作时间)。选择制剂所含蛋白酶活性应较高,剂量不宜太低。如果单用上述制剂无改善,可加用碳酸氢钠,但碳酸氢钠不宜与胰酶肠衣制剂同用,因为胃p H增高可使制剂中胰酶提前在胃内释放并被灭活。表2 常用于缓解疼痛的胰酶制剂名称剂量脂肪酶/蛋白酶(U) 常规(非肠衣)制剂Viokase8片/次8000/ 30 000Cotazyme8片/次8000/ 30 000Ku2Zyme HP8片/次8000
13、/ 30 000 肠衣制剂Creon 1023粒/次10 000/ 37 500Creon 2023粒/次20 000/ 60 000Pancrease MT 1023粒/次10 000/ 30 000Pancrease MT 1623粒/次16 000/ 48 000但也有对胰酶疗效持异议者。Halgreen等使用与Ramo同样的肠衣制剂,未取得在统计学上有意义的疗效。Malesci等认为,胰酶制剂不能改善疼痛。Mossner等报道,前瞻性安慰剂对照多中心研究未证实胰酶制剂对慢性胰腺炎所致疼痛有任何作用。有一份对6篇随机双盲安慰剂对照研究作的荟萃分析,也未显示胰酶制剂的疗效。此种疗效的差异可
14、能与下列因素有关: 使用的胰酶制剂不同,胰酶分泌的反馈抑制取决于十二指肠腔内高浓度蛋白酶的存在,肠衣制剂主要在十二指肠远端的肠内释放出胰酶,以致不能有效地抑制CCK释放,也不能缓解疼痛;Mossner等使用的肠衣微片型制剂不是抑制而是促进胰酶分泌。 试验对象不同,女性、 非酒精性慢性胰腺炎、 非严重胰腺功能不全以及持续性而不是复发性疼痛的患者,疗效往往较好;而在男性、疼痛呈复发性、 伴严重胰腺功能不全的酒精性慢性胰腺炎患者疗效往往较差。有研究证明,酒精性胰腺炎伴脂肪泻患者空腹和餐后血中CCK2RP水平低于小管性胰腺炎(常为非酒精性)患者,以致胰酶制剂难以实施对胰酶分泌有效的反馈性抑制。现认为,
15、患者一旦发生脂肪泻,则外源性胰酶便不能抑制胰酶分泌,也不能产生止痛效果。Owyang在对16例慢性胰腺炎作的双盲交叉胰酶治疗研究中发现,10例非酒精性胰腺炎患者9例有效,而6例酒精性胰腺炎患者仅1例有效。参 考 文 献1 Banks PA. Acute and chronic pancreatitis.In: Feldman M ,413中华消化杂志2005年5月第25卷第5期 Chin J Dig , May 2005 , Vol. 25 , No. 5 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserve
16、d.Scharschmidt BF , Sleisenger MH , eds. Sleisenger & Fordtran sGastrointestinal and Liver Disease. 6thPhiladelphia :W.B. Saun2ders Company. ed. 1998. 8092862.2 Owyang C. Chronic pancreatitis. In: Yamada T , Alpers DH ,Laine L , eds. Textbook of Gastroenterology. 3rded. Philadel2phia :Lippincott Williams & Wilkins. 1999. 215122177.3 Layer P , Keller J. Lipase supplementation therapy: standards ,alternatives , and perspectives. Pancreas , 2003 ,26
