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1、广州医学院硕士学位论文动态观察短期胰岛素强化治疗对新诊2型糖尿病患者胰岛细胞 功能的影响姓名：黎小燕申请学位级别：硕士专业：内分泌学指导教师：罗宏斌20100501广州医学院硕士学位论文 动态观察短期胰岛素强化治疗对新诊 2 型糖尿病患者胰岛 细胞功能的影响 1动态观察短期胰岛素强化治疗对新诊 2 型 糖尿病患者胰岛 细胞功能的影响 硕士研究生：黎小燕 导 师：罗宏斌 教授 中文摘要 背景：2型糖尿病（T2DM）是一种常见代谢性疾病，是由于遗传因素与后天环境因素联合作用而导致的持久性高血糖状态，其已经成为继肿瘤、心血管疾病之后的第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。为此，探索一种合理的治疗
2、方法显得刻不容缓。自1993年糖尿病控制和并发症试验（DCCT）1与1998年英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）2两次大型研究结果表明：早期强化血糖控制有利于减少和预防糖尿病各种并发症的发生和发展以来，许多后续研究3- 7也进一步证实了早期强化降糖治疗可以改善胰岛 细胞功能，减轻胰岛素抵抗，延缓病情的发展。前人对早期强化降糖治疗做了大量研究工作， 目前较为推荐的是新诊断T2DM患者持续皮下胰岛素注射（CSII）治疗2周，但对于2周内胰岛 细胞分泌功能及胰岛素抵抗是如何动态变化的研究及相关文献报道尚少。 目的：本研究旨在动态观察短期CSII强化降糖治疗对新诊断2型糖尿病患者的降糖效果和对胰岛 细
3、胞功能的影响，以探讨胰岛 细胞功能恢复与强化治疗时间的关系；从年龄、BMI、HbA1c角度分成三个亚组，探讨CSII治疗获益较大的人群特征。 方法：按照WHO1999年糖尿病诊断标准，对30例新诊断2型糖尿病患者进行约2周的CSII强化治疗，以空腹血糖3.3mmol/L），无严重低血糖症状，未发生过敏、水肿等不良反应。TC 从治疗前5.3810.3mmol/L 降至 4.350.67mmol/L （P0.000），TG 从治疗前 3.201.75mmol/L降至 1.760.46mmol/L（P=0.000）。而且观察到 CSII 治疗后，反映胰岛 细胞分泌功能的 C- P/PGAUC、Hom
4、a两项指标也较治疗前逐渐升高(P0.05)，HomaIR 明显下降(P0.05),于血糖达标后次日 HomaIR 下降最为明显，之后幅度略小。 广州医学院硕士学位论文 动态观察短期胰岛素强化治疗对新诊 2 型糖尿病患者胰岛 细胞功能的影响 17分析早期 CSII 强化治疗使 T2DM 患者胰岛 细胞功能得到改善的机理，目前认同的是解除糖脂毒性，本研究结果与此一致。糖毒性的病理作用表现在：高血糖降低胰岛素基因的表达，损害葡萄糖的氧化过程、葡萄糖的信号传导以及前胰岛素原的合成，使胰岛素颗粒不足，从而使胰岛素分泌减少；高血糖还促使胰岛 细胞的凋亡3234；同时加重胰岛素抵抗，其机制可能是通过抑制葡萄
5、糖转运子的活性使葡萄糖的利用下降，抑制糖原合成酶的活性，使血糖清除下降。脂毒性的作用机制为：2 型糖尿病时，脂肪分解增加，血中 FFA 增加，FFA 在非脂肪组织如胰岛、肝脏和肌肉细胞再酯化为甘油三酯，过多的甘油三酯沉积可以导致和加剧胰岛素抵抗和 细胞功能障碍35。肝细胞内 TG 增多导致肝胰岛素与胰岛素受体结合减少、高胰岛素血症、糖耐量减低，引起肝脏胰岛素抵抗；而骨骼肌细胞内 TG 增高导致葡萄糖的摄取和利用降低，引起骨骼肌胰岛素抵抗36。细胞内 TG 过度沉积引起 细胞分泌障碍，细胞凋亡增加，细胞数量减少37。因此，要保护 细胞功能、延缓 细胞的衰竭就必须尽早控制血糖、血脂，逆转其对胰岛
6、细胞的毒害作用。 而对于早期 CSII 治疗使 T2DM 患者血糖得以长期控制的原因，有学者认为与胰岛素第一时相分泌恢复有密切关系。已知第一时相分泌对于血糖控制很重要，它可减少肝糖原输出，增加肝脏对胰岛素的摄取，有效控制餐后高血糖，并抑制胰升糖素分泌和脂肪分解。第一时相分泌的胰岛素更容易进入周围组织发挥更强的生物学效应。因此第一时相消失不仅造成餐后肝糖输出不被抑制，加重餐后高血糖，而且引起血中游 FFA 水平增高，加重高胰岛素血症及胰岛素抵抗。 Brunzell38揭示了空腹血糖与 IVGTT 中胰岛素分泌的关系，空腹血糖低于 6.38mmol/L 的个体均存在胰岛素第一时相分泌，而空腹血糖高
7、于 6.38mmoll/L的个体则无第一时相分泌。然而在糖尿病早期，胰岛 细胞功能损害是可逆的。尽快解除糖毒性后，可使大部分患者恢复胰岛素第一时相分泌6、39。当然，应尽量使 FPG 控制在 6.38mmol/L 以下。 本研究结果发现胰岛素抵抗指数于血糖达标后次日下降幅度最大。我们知道本研胰岛素抵抗指数通过 HomaIR H o m a I R = F P G F C - P / 2 2 . 5 来计算，其水平高低与FPG、FC- P 呈正相关。研究中观察到血糖达标后次日 FPG 下降幅度最大，且 FC- P较治疗前略降低，而血糖达标后第 5 日、第 10 日 FPG较前有进一步下降，但 F
8、C- P呈现逐渐升高，最终结果导致血糖达标后次日 HomaIR 下降幅度最大。 广州医学院硕士学位论文 动态观察短期胰岛素强化治疗对新诊 2 型糖尿病患者胰岛 细胞功能的影响 18目前所知，T2DM 是复合病因综合所致，有遗传、年龄、肥胖、不良生活方式等多因素参与。为紧密围绕本研究内容，下面从患者年龄、体质指数、治疗前血糖血糖水平与 CSII 治疗效果的关系进行一一阐述。 年龄与 CSII 治疗效果的关系 2型糖尿病患病率随增龄上升，60岁以上老年人患病率明显高于其他年龄组。1991年北京调查6069岁637人糖尿病患病率为12.56%，1996年全国2075岁人群糖尿病流行病学调查24结果显
9、示=60岁人群患病率（11.34%）是40岁以下人群的平均患病率（1.92）近10倍。据报道40，法国老年人口占全国人口的26.83%，糖尿病在老年人中的患病率估计在10.3- 20%。而日本65岁以上的糖尿病病人占了所有糖尿病病人的一半以上。因此，2型糖尿病被称之为与年龄相关的老年性疾病。 患病率随年龄上升反映了随增龄器官功能，特别是储备功能衰退的状况41。老年人空腹血糖水平随年龄增加有所升高，这一变化大约出现在60岁左右。其特点为：空腹血糖每10岁增加0.11mmol/L,餐后2小时血糖每10岁增加0.441.11mmol/L。其中空腹血糖变化较餐后血糖变化小。造成增龄糖代谢改变的原因是多
10、因素的，其中最主要的是： 1. 胰岛细胞对葡萄糖诱导产生的胰岛素分泌反应减低：在形态上，老年人胰岛细胞变性增加， 细胞数目减少，a细胞数目相对增加。虽然单个胰岛细胞内胰岛素含量有所增高，但在功能上，胰岛细胞葡萄糖转运能力下降，葡萄糖氧化减少，葡萄糖刺激胰岛素原合成作用亦受损，这一作用似发生在前胰岛素原mRNA水平上。不仅葡萄糖诱导的胰岛素分泌受到增龄的影响，精氨酸，磺脲类药物刺激胰岛素分泌作用均随年龄而减退。提示增龄对胰岛 细胞的作用是多方面的。虽然老年人基础胰岛素水平并不低，但这并不能提示老年胰岛分泌能力正常，也可能与胰岛素清除速率下降有关。 2. 胰岛素介导的葡萄糖摄取能力减低，使葡萄糖外
11、周利用下降：肌肉组织是由胰岛素介导葡萄糖摄取的主要外周组织。从3070岁，人肌肉组织减少3045，脂肪组织在男性增加1830，女性则增加2636，脂肪细胞表面积增大19。这是使葡萄糖利用下降的一个原因。由于胰岛素外周作用下降，胰岛素在肝内抑制糖生成作用相比，7080岁老年人口服100g葡萄糖270分钟后吸收率减慢6781。但消化道吸收减慢对糖耐量的影响不是主要原因。如果将口服葡萄糖耐量实广州医学院硕士学位论文 动态观察短期胰岛素强化治疗对新诊 2 型糖尿病患者胰岛 细胞功能的影响 19验改为静脉注射葡萄糖耐量实验仍可见老年人糖耐量减低的现象。 由上分析，增龄造成糖尿病患病率加大的原因与 细胞数
12、目减少、 细胞分泌能力衰退及胰岛素外周作用能力下降有关，特别表现在胰岛 细胞的贮备功能下降。本研究结果显示， 老年组 （=60岁） 在治疗前的C- P/PGAUC、 Homa 均较非老年组高 （60岁） （P0.05） ，HomaIR也显著高于非老年组（P=0.005） 。经CSII治疗后，两组人群胰岛 细胞分泌功能都得到明显改善（P0.05） ，胰岛素抵抗指数均下降。HoamIR、Homa 在两组改变程度相当。但C- P/PGAUC水平在非老年组上升2.79倍，而老年组上升1.99倍，提示非老年组CSII治疗 细胞贮备功能恢复更为理想。此结果考虑的原因为：老年组胰岛细胞对葡萄糖诱导产生的胰岛
13、素分泌反应减低；而非老年组侧重糖脂毒性对 细胞的损伤作用。另外，老年组有更严重的胰岛素抵抗，这也是老年组 细胞功能恢复不如非老年组理想的原因之一。因此，老年人也不可忽视胰岛素抵抗方面的治疗。 体质指数与 CSII 治疗效果的关系 在 T2DM 的发生、发展过程中，肥胖是重要而独立的危险因素。其关系恰如美国著名的糖尿病学者 Joslin早年在 1927 年做出的论断： “糖尿病因肥胖而产生，糖尿病人因肥胖而死亡” 。 我国 19951997 年对 11 省市的调查发现42，糖尿病和糖耐量减低的患病率随着体重的增加而上升，超重者患糖尿病的危险为正常人的 2.36 倍，而肥胖者患病危险增加 3.34
14、 倍。在美国全国健康营养调查显示，超重者的糖尿病发病率是正常体重的 2.9 倍。前瞻性研究也证实体重增加是糖尿病的重要危险因素。有报道对 11428 名年龄在 3055 岁的妇女进行了 14 年的随访研究，表明 BMI 在 2325 之间的妇女患 2 型糖尿病的危险是 BMI 小于 22 的妇女的 4 倍，BMI 大于 35 的人群患 2 型糖尿病的危险是 BMI 小于 22 的人群的 93.2 倍，18 岁以后体重增加 710.9kg的人群患2 型糖尿病的危险性增加 1 倍。对于肥胖者易患糖尿病的机制主要有以下几种可能： 1. 代谢改变：肥胖者血中游离脂肪酸含量（FFA）增高4344。FFA
15、水平升高会增加肝糖原的异生，并使肝脏清除胰岛素的能力下降，造成高胰岛素血症。高水平的FFA亦可抑制骨骼肌中胰岛素刺激的糖的利用和肌糖原的合成，此外FFA在一定条件下可促进?细胞分泌胰岛素和刺激肝脏合成VLDL （极低密度脂蛋白） ， 最终导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。 广州医学院硕士学位论文 动态观察短期胰岛素强化治疗对新诊 2 型糖尿病患者胰岛 细胞功能的影响 202. 胰岛素本身及作用改变：部分肥胖者可因摄食过度造成血糖升高，刺激胰岛素分泌，胰岛?细胞负荷过重。肥胖时脂肪细胞体积增大，细胞膜胰岛素受体数目减少，使得胰岛素作用减退，肥胖时脂肪细胞膜上胰岛素受体的亲和力并无改变。这一受体水平上
16、的机制并不清楚，但这一过程是可逆的。随着体重削减，细胞膜上胰岛素受体数目可恢复正常。 3. 细胞因子的作用：脂肪组织可表达肿瘤坏死因子（TNF- a） ，肥胖时脂肪细胞中TNF- a过度表达45，与脂肪蓄积指标（BMI等）成正相关。TNF- a可加速脂肪分解，导致FFA水平增高；可直接抑制脂肪、肌肉细胞膜上的葡萄糖转运蛋白功能进而抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运46。直接影响脂肪、肝脏细胞膜上胰岛素受体的亲和力；还可抑制胰岛素受体与底物磷酸化过程47。 除上述作用外， TNF- a还可通过调节代谢，主要是脂肪动员作用来影响葡萄糖的利用。还可以诱导产生其他细胞因子如瘦素(Leptin)48参与胰岛素抵抗的发生过程。 4. 与能量平衡相关蛋白质的作用： 脂肪细胞分泌的特异蛋白质Leptin现被视为内分泌激素，其受体广泛存在于机体几乎所有
