药物新剂型研究概况(二)

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1、药物新剂型研究概况（二） 药物新剂型研究概况（二） （南京军区福州总医院药学科 宋洪涛） 第七节第七节 经皮给药新剂型经皮给药新剂型 经皮治疗系统（trandermal therapeutic systems，TTS）或称经皮给药系统（trandermal delivery systems，TDS） ，是指药物以一定的速率透过皮肤，经毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效浓度，最终产生疗效的一类给药系统。广义上讲透皮治疗系统包括软膏、 硬膏、 贴片以及凝胶剂、 涂剂和气雾剂等， 但严格来讲，TTS 专指起全身治疗作用的透皮吸收贴剂（patch） ，国内称之为贴片。 7.1 经皮给药控释系统的优

2、点经皮给药控释系统的优点 经皮给药可避免肝脏的首过效应和胃肠道降解，使药物直接进入人体血液循环发挥药效，药物的吸收不受胃肠道因素影响，减少用药的个体差异。这对于某些在胃肠道易降解失活的药物无疑开辟了一条新的给药途径， 从而使药物长时间的持续扩散进人体内，提高了治疗效果。 经皮给药制剂可产生恒定、可控的血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象， 保持血药水平稳定在治疗有效浓度范围内， 从而降低了毒副作用。 一次给药可以长时间使药物以恒定的有效血药浓度进人体内，减少给药次数，延长给药间隔。一般的口服缓释控释制剂只能维持有效作用达 12h24h，而透皮吸收制剂一经使用，便可维持长时间的有效血

3、药浓度。如国外最新上市的 7 日一贴的雌二醇贴片，疗效确切持久。 使用方便，减轻注射用药的痛苦，易被患者接受，提高了病人的顺应性。如患者有何不适，可随时中断或恢复治疗，这更适合于婴儿、老人或口服有困难的患者。 7.2 经皮给药系统的局限性经皮给药系统的局限性 与传统的给药方式相比，经皮吸收制剂有以上优点，但因为有透过人体皮肤的难易、刺激性、临床需要等三方面的限制，所以透皮给药系统在应用上也具有一定的局限性： 只有药理作用强且剂量小的药物（每天剂量在 210mg 之间） ，即用药剂量很小就能产生药效的药物才是制备透皮给药系统的理想候选药物； 对皮肤无刺激性、无过敏性反应的药物； 生物半衰期较短，

4、需较长时间连续给药的药物； 作为 TTS 系统的药物需有适宜的溶解度，在水和矿物油中的溶解度在 1 mg/ml 以上； 油水分配系数适中； 一般相对分子质量小于 1000，分子量较大者需采用其他手段； 药物的熔点以在 85以下较为理想。 7.3 促进药物透皮吸收的方法促进药物透皮吸收的方法 以可逆性改变皮肤结构为主的促透技术透皮吸收促进剂以可逆性改变皮肤结构为主的促透技术透皮吸收促进剂 透皮吸收促进剂（penetration enhancers，PE）是指所有能够增加药物透皮速度或增加药物透皮量的物质。目前使用的透皮促进剂主要有以下几类。 亚砜类亚砜类 主要有二甲基亚砜（DMSO） 、癸基甲基

5、亚砜（DCMS） 、二甲基甲酰胺（DMF） 、二甲基乙酰胺（DMA） 。 表面活性剂表面活性剂 主要有非离子型表面活性剂和离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂有吐温、卖泽（Myri）和苄泽（Brij） 。离子型表面活性剂有月桂醇硫酸钠（SLS） 、溴化十六烷基三甲胺（CATB）和胆酸盐等。 吡咯酮类吡咯酮类 主要有 1-吡咯酮、5-甲基-2 吡咯酮、1,5-二甲基-2-吡咯酮等。 醇类化合物醇类化合物 醇类化合物有各种短链醇、脂肪醇和多元醇等。如乙醇、异丙醇、正十二醇、正辛醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇等。 脂肪酸及其脂类化合物脂肪酸及其脂类化合物 已有报道称这类渗透促进剂对水杨酸、雌二醇、芬太

6、尼、硝酸甘油、肝素、吲哚美辛等具有促渗作用。 月桂氮卓酮及其类似物月桂氮卓酮及其类似物 月桂氮卓酮（Laurocapram, Azone） ，又称氮酮，化学名为 1-十二烷基-氮杂卓-2-酮。 萜烯类萜烯类 萜烯类促渗透剂主要指由挥发油组成的化合物。主要有薄荷脑、桉油精、土荆芥子油、衣兰、桉树脑、d-苎烯、橙花叔醇等。 以改变药物物理特性为主的促透技术脂质体、传递体、以改变药物物理特性为主的促透技术脂质体、传递体、-环糊精环糊精 脂质体透皮促渗技术脂质体透皮促渗技术 脂质体是由磷脂等类脂形成的双分子层结构的微型小囊，粒径在 203500 nm之间。它由脂质双分子层膜包封而成的中空球状体，又称为

7、脂质双层膜小泡，这种特性使其非常容易穿透皮肤角质层。理论上讲，若将分子直径为 100300 nm 的药物包封于脂质体中，便能顺利透过皮肤。 传递体透皮促透技术传递体透皮促透技术 在脂质体的基础上，研制了优于脂质体的传递体（transfersomes） 。Ceve 将传递体定义为通过传递体膜的高度自身形变并以渗透压差为驱动力， 高效地穿过比自身小数倍的孔道的类脂聚集体。一般来说，其粒径比脂质体小，约 90500 nm，能穿过孔径为其本身 1/51/10 的小孔，透过率和透过量几乎与纯水相当。相对而言，脂质体的变形性较差，如果脂质体粒径为孔径的 1.7 倍时，脂质体则完全不能通过。 传递体药物的皮

8、肤透过率可以高达 80%以上， 含有药物的传递体不仅能穿透皮肤，而且进入血液后，能直接到达靶器官和组织。 环糊精包封促透技术环糊精包封促透技术 目前研究较多的环糊精主要有：2-羟丙基-环糊精，2,6-二甲基-环糊精，二甲氧基 -环糊精以及 -环糊精等。被包封的药物主药有细胞色素 P450 抑制剂、吲哚美辛、磺胺酸以及氟尿嘧啶等。 改善药物透皮吸收的其他新方法改善药物透皮吸收的其他新方法 如：离子导入法、电致孔法、超声波法、激光法。 7.4 透皮吸收制剂的类型透皮吸收制剂的类型 目前，在国外的市场上，经皮给药系统有十几种，透皮给药系统主要组成有以下三部分： 由聚合物、药物、赋形剂或渗透促进剂组成

9、的储库装置，必要时还有限速膜； 胶黏系统，常用压敏胶，起到把装置黏附到皮肤上的作用； 不透性薄膜构成的背衬层。如按控制释放药物的作用机制和工艺特点来分，可将透皮给药系统分为四大类，即黏胶型经皮给药系统、膜储库型经皮给药系统、骨架型经皮给药系统、微储库型经皮给药系统。骨架型经皮给药系统是指药物均匀分散于聚合物骨架中， 如压敏胶中。 药物在此种类型给药系统中的释放主要受骨架物质的控制，由聚合物的组成成分控制药物从系统中的释放。而储库型给药系统主要的特点是：由控释膜或其他控释材料将药物包裹成储库， 药物的释放受控释膜或控释材料的影响。 7.5 凝胶剂凝胶剂 凝胶剂（Gel）系指药物与能形成凝胶剂的辅

10、料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂可分为全身用凝胶剂和局部用凝胶剂两类；局部用凝胶剂按作用部位可分皮肤用凝胶剂、口腔用凝胶剂、眼用凝胶剂、鼻用凝胶剂、阴道用凝胶剂、直肠用凝胶剂等。目前研发的品种大部分为皮肤用凝胶剂，皮肤用水性凝较具有制备简便，质地均匀、细腻，外观透明或半透明，容易涂布，具有较好的附着性，释药快，滞留时间长，无气闷、油腻感，易洗除，不污染衣物和皮肤，对皮肤和黏膜无刺激性等特点。下面以皮肤用凝胶剂为例，对局部用凝胶剂药学研究中常见问题进行探讨。 7.5.1 处方筛选 7.5.1 处方筛选 处方筛选一般包括主药的研究、辅料选择以及处方的验证三项。 主药研究

11、 主药研究 凝胶剂有水性凝胶剂和油性凝胶剂之分。 因此选择水性凝胶剂的药物应能溶于水分散溶剂（可加助溶剂、增溶剂、潜溶剂等），而选择油性凝胶剂的药物应能溶于油分散溶剂。因此，药物选择时应根据原料药的理化性质和化学结构和分散系统特点，对药物在分散相中的溶解性能进行研究，若是复方制剂，还应对主药间进行配伍研究。 辅料选择 辅料选择 局部用凝胶剂的常用辅料有凝胶基质、pH 调节剂、保湿剂、防腐剂、稳定剂、助溶剂、增溶剂及透皮吸收促进剂等。其中，凝胶基质的选择尤其重要。辅料的作用是促进凝胶体的形成，增加凝胶的黏度及使给药系统更加稳定。局部用凝胶剂的处方组成复杂，辅料是处方的重要组成部分，不同的辅料组成

12、不同的制剂，产生的临床作用有可能不同，因此，需选择合适的辅料，制成合理的制剂。 水性凝胶的基质一般由西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物（如：卡泊姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠） 、海藻酸钠等和水、甘油、丙二醇等制成；油性凝胶的基质常由液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。 一般来说，局部用凝胶剂基质的选择要求是：外观光滑，透明细腻；稠度、黏度适宜，易于涂布；性质稳定，与主药不发生配伍变化；不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能；安全性好，局部无刺激性等。若是用于全身治疗或皮肤深部治疗的局部用凝胶剂，有时还应进行体内和体外透皮吸收试验，以证明选择处方的合理性。 7.5.2 制备工艺

13、 7.5.2 制备工艺 局部用凝胶剂由于凝胶剂基质不同，制备方法有很多。在制备卡波姆（CP ）为基质的凝胶剂时，一般采用两种方法，一种是先制成 CP 凝胶剂（在 CP 溶液里缓慢滴加 pH 调节剂，边加边搅拌，即得凝胶剂），再与处方药物溶液研匀而成。另一种方法是先将处方药物和 CP 溶液混合均匀，再加入 pH 调节剂，研匀即得。两种方法比较，后者更加方便，产品质量更佳。CP 溶液的制备常用以下三种方法：由于 CP 疏松、质轻、吸湿性强，因此使用时:可先将 CP 用少量水、乙醇、甘油或丙二醇等将其湿润，避免粉尘飞扬，然后逐步加水溶胀；也可将 CP 干粉分次撒于水面（40 以下）上，放置过夜，使其

14、充分溶胀，避免结块；或在搅拌器的高速搅拌下，将 CP 粉末分次撒入水中，继续搅拌直到完全分散。 第八节第八节 靶向给药新剂型靶向给药新剂型 近年来，随着分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速发展，靶向制剂已成为一个重要的研究领域。所谓靶向制剂，是利用人体生物学的某些特性，将药物传送到病变器官、组织或细胞的药物新剂型的统称，它可将药物运送并高度浓集于靶部位，而在非靶区药物浓度很低或几乎没有，从而保证最有效地发挥药物治疗作用， 并降低药物对非靶区的毒副作用。 在设计靶向制剂时应力求达到以下要求。 使药物选择性地去杀伤癌细胞或抑制细胞的繁殖，而对正常细胞和组织无损害或抑制作用，从而降低药物的毒

15、副作用。 增加药物在靶组织的滞留性和渗透性， 使药物在靶组织中维持较高的浓度，从而提高药物的疗效。 改善药物在体内的转运过程（吸收、分布、代谢及排泄过程） ，并增加药物的理化稳定性。 药物释放后，载体本身必须在体内代谢成无毒物质，并排出体外。 目前研制开发的靶向制剂尚不能完全满足上述要求，但有关研究仍在迅速发展。 按照不同的分类方法， 已经研究过的靶向制剂主要有纳米粒、 微球、 脂质体等。在学术界，也有人将靶向制剂分为一级靶向（即器官靶向） 、二级靶向（即组织靶向） 、三级靶向（即细胞靶向） 、四级靶向（即亚细胞或分子靶向）四大类，这种分类方法直接表明了靶向制剂的发展过程，但未能显示出具体的剂

16、型。 8.1 纳米粒纳米粒 纳米粒（nanoparticles，简称 NP）属于胶体给药系统的范围是以天然或合成高分子物质为载体包裹药物的超微粒分散给药系统。其形态多为固体胶体颗粒，大小在 101000 nm 之间（多为 100500 nm 之间） 。根据结构不同分为纳米球（nanospheres，NS，亦称毫微球）和纳米囊（nanocapsules，NC，亦称毫微囊） 。其中纳米球为骨架型结构，药物可以吸附在纳米球表面（包括简单吸附和共价结合吸附） ，嵌入浅表层或孔隙中，以及完全包裹于纳米球内部。纳米囊则由油性内核和其周围的聚合膜组成，药物多溶于油性内核中，也可吸附于表面。 8.1.1 纳米粒的特点纳米粒的特点 从 20 世纪 70 年代开始至今，NP 愈来愈成为靶向制剂的研究热点，这主要是由于 NP 作为药物载体有以下几个很重要的优点。 靶向