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1、脑出血后脑水肿的现代研 究进展l脑出血(intracerebralhemorrhage,ICH) 的多种严重继发症状, 如:脑水肿、颅内 压增高、脑疝等与患者预后密切相关,其 中脑水肿是ICH后神经元受第二次打击的 中心环节,也是ICH后继发性脑损伤的主要 标志,通过恶化脑组织的血供和神经细胞 内环境紊乱等加重神经细胞损伤。成为 ICH致死致残关键因素和病理基础。本文 就目前国内外有关脑出血后脑水肿发生的 病理学及生物学方面的研究及临床治疗的 进展作一综述。1 流体静力压和血凝块回缩l传统观念认为脑出血超早期(30min-6h) 脑水肿是快速出现的血管源性或细胞毒 性水肿，但是通过狗自体血注射
2、到脑内 30min后 制作的脑水肿模型 结果发现血 肿周围水肿中存在大量的血清成分1。 提示脑水肿的形成与血肿的血浆成分有 关，是血凝块回缩所至。 1 流体静力压和血凝块回缩l agner等2利用猪脑出血模型证实了 血凝块回缩理论。他们发现,血液注射后 1血肿周围水肿已经形成，而此时血脑 屏障依然完整。血肿与周围组织之间流 体静力压的梯度也与血肿周围水肿形成 有关3。实验证实，脑出血后1-4h内2/3 的患者头颅CT显示血肿周围的低密度病 灶4。血块周围的低密度边缘是血块回 缩所致 。1 流体静力压和血凝块回缩lMR显示：超早期T1、T2可显示灶周的水 样信号，DWI显示灶周ADC（表面扩散系
3、 数）值升高，但电镜未发现血管内皮细 胞开放，3h之内Evans蓝 不能通过BBB 而出现在灶周组织 5， 即超早期无血管 源性脑水肿的证据.。 波谱分析：发 病后60min内或24h均可看到灶周组织（ 无）典型的乳酸双峰6。即超早期亦无 细胞毒性脑水肿的证据。1 流体静力压和血凝块回缩 l临床微创血肿引流术中发现，当穿刺针 位于血肿中心时引流效果差，位于血肿 周边时常常可以引流半固态的血液以及 较多的淡红色脑脊液样的液体，现已证 实这种淡红色脑脊液样的液体相当一部 分时是血块回缩释放出的血清成分7。 1 流体静力压和血凝块回缩 l脑出血 后30min 6h即有水肿出现,而 此时血脑屏障破坏并
4、不明显,拮抗凝血酶 的作用并不能抑制此期脑水肿的发生。 因此此阶段凝血酶的作用不占主导地位, 而流体静力压、血块凝缩可能是脑水肿 形成主要原因。以上研究结果提示：流 体静力压、血块凝缩是脑出血 超早期（ 30min 6h）灶周水肿主要原因。其水 肿是非真正意义上的脑水肿。2.凝血级联反应的激活、凝血 酶的毒性作用l凝血级联反应的启动在脑出血急性期水 肿的形成中起重要作用。研究表明在血 肿形成6h时血脑屏障完整性开始破坏， 24小时后,同侧大脑半球血脑屏障的渗透 性明显增高8。实验已证实这种脑出血 急性期血脑屏障破坏的主要因素是凝血 酶，Hb、“活化”的白细胞也参与了这 种病理过程9。 2.凝血
5、级联反应的激活、凝血 酶的毒性作用l全血或加有凝血酶原复合物的血浆注入 鼠脑基底节可诱发脑水肿 ，注射5u凝血 酶可引起明显的水肿10 加入凝血酶拮抗 剂水蛭素(hirudin)、 肝素等可抑制脑 水肿的形成。注入未凝血的血浆或血清 则未能诱发水肿的形成 。 2.凝血级联反应的激活、凝血 酶的毒性作用l高选择性凝血酶抑制剂-NAPA可使脑出 血引起的水肿减轻。amada等最近用特 效抗凝血酶药物阿加曲班(argatroban) 对脑出血患者进行抗凝血酶治疗发现,脑 水肿得到改善。凝血酶拮抗剂水蛭素血 肿腔内注射灶周水肿以减轻11。2.凝血级联反应的激活、凝血 酶的毒性作用l 脑出血后血液迅速凝
6、固产生的大量凝血 酶 ，通过激活凝血酶受体使毛细血管内 皮细胞发生收缩, 细胞间隙增大, 紧密 连接开放, 从而增加血脑屏障（BBB）的 通透性。导致了血管源性脑水肿的产生 。血脑屏障受到凝血酶的破坏后,更多的 凝血酶原通过血脑屏障进入脑实质转变 为凝血酶，引起脑组织进一步的破坏。 2.凝血级联反应的激活、凝血 酶的毒性作用l尽管血凝块中凝血酶的产生总量和时间还不清 楚,但已知道1ml全血可产生260360凝血酶 。在血凝块中,凝血酶原转化成凝血酶的多少 与血肿周围脑水肿的程度一致。凝血酶可能在 凝血块中持续产生直到凝血酶原耗竭。凝血酶 的作用是双向的12，低浓度的凝血酶（1U）通 过凝血酶受
7、体促进基因表达和神经元、神经胶 质细胞的生长；高浓度的凝血酶(5U)会导致神 经细胞的凋亡。 2.凝血级联反应的激活、凝血 酶的毒性作用l以上研究结果提示：脑出血急性早期（6 -48小时）脑水肿是凝血酶破坏血脑屏障 所致的细胞外间隙水肿为特点的血管源 性脑水肿为主。无细胞毒性脑水肿。3.红细胞溶解和血红蛋白毒性 (Hb) l在脑出血急性中、后期（2-21d）Hb及其 分解产物对脑水肿的形成起重要作用。 血凝块周围脑水肿在37达到高峰。 除了凝血酶引起的血管源性脑水肿继续 存在以外, 此间主要是红细胞溶解释放 的Hb诱导的细胞毒性脑水肿。Hb可模拟 脑水肿的形成。 3.红细胞溶解和血红蛋白毒性
8、(Hb) l大鼠基底节区注入溶解红细胞后24可见明显 的脑水肿形成, 这种水肿是由HB介导的。通过 对注入全血或凝血酶造成的脑水肿进行比较发 现, 迟发性脑水肿可因红细胞溶解和 HB释放 而触发。注入袋装的红细胞引起的脑水肿大约 在3以后出现 13 。来源于Hb 分解释放的 血红素，在脑内通过血红素氧化酶降解为离子 、一氧化碳和胆绿素, 胆绿素通过胆绿素还原 酶转变为胆红素。 3.红细胞溶解和血红蛋白毒性 (Hb) l后者在脑水肿的形成过程中起主要作用 14。游离Hb分解释放的铁离子，能够催化各种氧化反应和过氧化反应，产生的 大量的自由基广泛损伤脑细胞膜的功能 ，造成脑水肿。Hb对BBB破坏作
9、用很大， 注入凝血酶5U可使BBB的通透性增加50% ，而注入溶解的红细胞可使BBB的通透性 增加300%15。 3.红细胞溶解和血红蛋白毒性 (Hb) l以上研究结果提示：红细胞溶解或HB是 脑出血急性中、后期（2-21 d）脑水肿 主要原因 。这种脑水肿是以细胞膜功能 障碍所致的细胞内水肿为特点的细胞毒 性脑水肿和以BBB功能障碍所致的细胞外 间隙水肿为特点的血管源性脑水肿。4.补体的激活 l 动物实验发现自体动脉血注入 基底节 24h，血肿周脑组织出现C9，72h后发现C9 已沉积在神经细胞膜上16。说明补体途 径参与了出血后脑的损伤，引起脑水肿 。补体系统至少包含30种蛋白。正常情 况
10、下由于血脑屏障的存在，补体不能进 入脑组织。但是,脑出血时或稍后血脑屏 障被破坏后, 补体可以进入脑实质造成 脑水肿 4.补体的激活 l脑出血和随即发生的水肿又 进一步触发 补体的激活17，18造成更严重的脑水肿。 乙酰肝素作为一种没有抗凝活性的肝 素同型体, 可以抑制补体的激活并减轻 脑出血后的脑水肿。 5.占位效应l所谓占位效应系脑出血后血肿压迫临近 脑组织，引起血管自身调节功能障碍， 从而导致血肿周围脑组织水肿。但是这 种血肿的物理压迫不是造成脑水肿的直 接原因，而是通过影响局部脑血流、周 围脑组织受压及颅内压增高等因素间接 地在脑水肿形成过程中起一定的作用。 特别是在巨大血肿周围水肿形
11、成中，占 位效应发挥了重要作用。 5.占位效应l向狗的内囊后部分别注射自体血液和油蜡混合 物发现, 注射血液组血肿周围水肿、血管周围 渗出和坏死远较对照组严重, 说明水肿主要是 由于血液的毒性而不是单纯的占位效应所致19 。 ath等在基底节区置入扩张微球囊可使脑 血流(CBF)短时降低至低于20/(100 ), 但24后并未发现脑水肿。在大鼠和 猪脑出血模型中的进一步研究表明, 非凝固血 均只产生非常轻的血肿周围水肿。 5.占位效应l临床观察发现进行抗凝治疗的患者血肿 周围水肿通常也较轻20，21。这些结果表 明, 占位效应引起的脑水肿是通过机械 性压力和增加颅内压(特别是巨大血肿) 间接引
12、起的。脑出血患者发病几小时后 形成的脑水肿不能简单地等同于血肿产 生的占位效应。6.血肿周围继发缺血l公认的引起缺血性损伤的CBF阈值是15 20/(100)。有实验发现 血肿周围CBF可降至25/(100 ),但是持续时间不会超过10 并在3内恢复至基线水平22，23。血 肿周围CBF下降所累及的范围远远超出 出血区, 且水肿区域与CBF下降范围基 本一致, 但CBF的变化与水肿程度在时 间上并不同步。 6.血肿周围继发缺血lCBF在脑出血1内急剧进行性下降, 4已 呈回升趋势, 脑出血后局部脑组织缺血在程度 和时间上均未达到导致缺血损害的关键水平。 而脑水肿在24内进行性发展, 脑水肿高峰
13、晚 于CBF下降。agner等24分别在脑出血后1 、3、5和8测定血肿周围水肿带ATP和磷酸肌 酸水平, 尽管各个时间点血肿周围都可见严重 水肿,但ATP水平保持正常，而脑内磷酸肌酸含 量在8内随时间的延长而增加。 6.血肿周围继发缺血l另有实验发现对脑出血发病后1022 和2443患者脑代谢变化的观察也未 发现血肿周围组织存在缺血缺氧的证据 24,25。因此,血肿周围并不缺乏能量 。 6.血肿周围继发缺血l结论：血肿周围水肿与血肿周围继发缺 血无直接关联。但是 有作者对脑出血急 性期(18)和 (72)患者动态CT和 SPECT检查发现, 脑出血后最初几小时周 围缺血就很明显, 虽然急性期
14、和亚急性 期血肿体积并无变化, 但平均水肿体积 却增加36%, 灌注不足体积(FDV)平均下 降55%, 且CT水肿区多与SPECT灌注不足 区相对应25。7.血肿周围组织炎症反应l临床和动物实验均已证实, 脑出血后存在炎症 反应,且较非出血性脑损伤更加明显。脑出血 后6,多形核白细胞在小血管内聚集,2后在 出血处脑实质内浸润26。发病后572血肿 周围出现中性粒细胞浸润。中性粒细胞能释放 各种细胞因子, 如肿瘤坏死因子-(TNF-) 、白细胞介素 6(IL-6)、干扰素-(TFN-) 和氧自由基等加重脑损伤;同时它们还可阻塞 微血管,引起局灶性缺血。 7.血肿周围组织炎症反应l白细胞可能通过
15、如下机制参与BBB破坏, 导致 血管源性脑水肿：与内皮细胞上的粘附分子相 互作用, 移行出内皮细胞层, 突破BBB第一层 机械屏障; 活化的白细胞还能分泌基质金属蛋 白酶(MMP)和激活纤溶酶系统, 降解细胞外基 质而破坏构成BBB第二层机械屏障的基底膜; 白细胞还可活化磷脂酶2, 氧化分解细胞膜 上的花生四烯酸, 释放大量的血管活性物质和 细胞毒性酶, 介导血管收缩和炎症反应, 使 BBB进一步受到损害。 7.血肿周围组织炎症反应l小胶质细胞为中枢神经系统炎症和免疫 反应的效应细胞,对脑组织内微小的病理 变化即发生强烈反应, 在ICH48反应最 强烈,并持续到ICH2周或更久。 说明小 胶质
16、细胞可能参与了ICH后脑损伤的BBB 破坏过程。 7.血肿周围组织炎症反应l活化的小胶质细胞可释放神经毒性物质 和炎性因子造成脑组织的炎性损伤。脑 出血后48单核细胞在补体介导下也对 神经元产生化学毒性作用。研究提示ICH 后血液凝固过程中释放的炎症介质, 通 过活化白细胞和小胶质细胞而破坏血脑 屏障,产生血管源性脑水肿。8.甘露醇毒性反应 l甘露醇在血液中很快清除，多次使用无 聚集作用，而在脑组织特别是脑水肿区 有明显的聚集作用，随着甘露醇使用次 数的增加，其血液浓度并无增加，而脑 组织浓度增加，BBB两侧渗透梯度减小， 甚至形成逆向渗透梯度，加重脑水肿。 8.甘露醇毒性反应l单一应用甘露醇的患者,因长期应用甘露 醇后, 由于病理改变致血脑屏障受损, 甘露醇进入病灶脑组织并蓄积, 到一定 量时将高于血液中的浓度而形成逆
