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1、http:/ -1- 试论中药方剂配伍试论中药方剂配伍代谢关系代谢关系 冯年平1，都广礼1，狄斌2，刘文英2 1 上海中医药大学，上海（201203） 2 中国药科大学，江苏南京（210009） 摘摘 要：要： 配伍是方剂发挥药效的关键， 其内在的物质基础是配伍与其有效成分体内代谢特征 之间存在着的对应关系，即方剂配伍-代谢关系。本文以双黄连复方为实例，通过对双黄连 复方和黄芩单方中主要药效成分黄芩苷在大鼠体内的代谢产物， 以及灌胃给予不同组合配方 后药代动力学的比较， 初步揭示了中药双黄连复方方剂配伍-代谢关系。 方剂配伍-代谢关系 的研究对阐明方剂配伍的科学内涵有重要意义。 关键词：关键词
2、：中药，方剂配伍-代谢关系，双黄连复方 中药复方是中医辨证论治理论精髓的具体表现形式，而配伍又是方剂发挥药效的关键，中医的辨证论治正是通过方剂的配伍变化来实现的。 中药作用的物质基础是所含其中的化学成分，尽管中药成分复杂，但只有部分成分被吸收进入体内，且只有进入体内的成分才能发挥作用（局部作用的外用制剂除外） ，而进入体内的成分既可能以原形，也可能以代谢物的形式发挥疗效。 由此可以推断： 中药药效成分的体内代谢特征与其配伍变化存在一定的对应关系，即“方剂配伍代谢”关系。“方剂配伍代谢”关系主要包含以下内容：(1)不同的配伍决定了药效成分不同的吸收、分布和排泄的动力学特征；(2)不同的配伍方式决
3、定了药效成分不同的代谢转化途径；(3)复方中药效成分在体内的量变和质变是中药配伍变化导致其疗效和主治证候差异的物质基础。 中药复方药代动力学的研究报道较多1， 中药化学成分的体内代谢转化研究近年来也逐渐得到重视2；但有关中药方剂配伍-代谢关系还缺乏比较系统的研究。 双黄连是中国药典 2005 年版收载的中药复方，由金银花、黄芩、连翘组成，具有辛凉解表、清热解毒之效。双黄连复方组方简单、化学成分清楚，国内已有 50 多家企业生产该方的多种制剂包括粉针剂、水针、口服液、片剂、气雾剂等近 10 种剂型 10 余个品种，市场年销售额达 10 多亿元，在临床上得到了广泛应用并取得良好效果，已成为重要的中
4、药制剂品种3。本文以双黄连复方为实例，通过对双黄连复方和黄芩单方中主要药效成分黄芩苷在大鼠体内的代谢产物， 以及灌胃给予不同组合配方后体内药代动力学的比较， 初步揭示中药双黄连复方方剂配伍-代谢关系。 1. 配伍对药效成分代谢途径的影响配伍对药效成分代谢途径的影响 根据“方剂配伍-代谢”关系假说，我们采用 LC/DAD/MSn等技术比较了双黄连复方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和胆汁中的代谢产物，鉴定了十余种代谢产物，结果表明：药效成分黄芩苷代谢产物的种类和数量随着复方配伍的变化而表现出显著差异（表 1）4。 上海市“曙光计划”项目(编号 01SG051) 通讯作者：Tel.:021-5132
5、2197，E-mail address: http:/ -2- 表表 1. 双黄连复方和黄芩中黄芩苷代谢产物的比较双黄连复方和黄芩中黄芩苷代谢产物的比较 黄芩单味黄芩单味 双黄连复方双黄连复方 粪粪 黄芩苷 黄芩素 黄芩苷 黄芩素 尿尿 5,6,7-三羟基黄酮-6-O-葡萄糖醛酸苷-7-O-葡萄糖醛酸苷 （M1） ，5,6,7-三羟基黄酮-6-O-葡萄糖-7-O-葡萄糖醛酸苷（M2） ， M3（结构未知） ， 5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮-7- O-葡萄糖醛酸苷（M4 ） ， 5,6,7-三羟基黄酮-6-O-葡萄糖醛酸苷（M5） ， 黄芩素（M6） ， 三羟基黄酮-7-O-硫酸酯（M11）
6、 ， 5,6,7-三羟基黄酮-6-O-硫酸酯（M12） ， 5,7-二羟基黄酮-6-甲氧基黄酮-7-O-硫酸酯（M13） ， 黄芩苷 M1， M2， M4， M5， 5,7-二羟基-6-甲氧基异黄酮-7- O-葡萄糖醛酸苷（M5） ， M6， 黄芩苷 胆汁胆汁 5,6,7-三羟基黄酮-6-O-葡萄糖醛酸苷-7-O-葡萄糖醛酸苷 （M1） ，5,6,7-三羟基黄酮-6-O-葡萄糖-7-O-葡萄糖醛酸苷（M2） ， 5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮-7- O-葡萄糖醛酸苷（M4 ） ， 5,6,7-三羟基黄酮-6-O-葡萄糖醛酸苷（M5） ， 5,6,7-三羟基黄酮-6-O-硫酸酯-7-O-葡萄糖醛
7、酸苷（M7） ， M8（结构未知） ， 5,6,7-三羟基黄酮-5-O-葡萄糖醛酸苷-7-O-葡萄糖醛酸苷 （M9） ，M10（结构未知） ， 黄芩苷 M1， M2， M4， M9， M10 （结构未知） 二者在尿液和粪便中的代谢产物有明显差异，主要表现在： 1单方和复方，在尿样中黄芩苷或黄芩素的代谢产物主要为葡萄糖醛酸缀合物，并存在少量葡萄糖缀合物及甲基化产物，但复方代谢产物中未发现硫酸酯代谢物（M11、M12、M13） ，且不存在未知代谢物 M3。 2黄芩苷在胆汁中的代谢产物差异：单方给药后，黄芩苷或黄芩素的代谢产物主要是葡萄糖醛酸缀合物和硫酸酯化物， 并存在少量葡萄糖缀合物及甲基化产物；
8、 复方与单方基本相同，但未发现硫酸酯代谢物。 说明中药复方的配伍变化会直接导致其体内代谢途径和代谢产物的变化。 2. 配伍对药效成分体内药代动力学的影响配伍对药效成分体内药代动力学的影响 对双黄连复方的不同配伍组合（黄芩单味、黄芩+连翘、黄芩+金银花和双黄连复方）中药效成分在大鼠体内的药代动力学进行了研究，通过测定硫酸酯酶/葡萄糖醛酸苷酶水解后http:/ -3- 血样中黄芩素的总量， 研究了雄性大鼠分别单次口服不同配伍方后血中黄芩素的动力学特征（图 1，表 2）5。 0100200300400500600700800020406080t (h)Concentrtion (ng/ml)图 1
9、大鼠单次口服不同配伍方后血药浓度-时间曲线 黄芩; 双黄连复方; 黄芩+连翘; 黄芩+金银花 表 2 不同组方给药后大鼠体内总黄芩素的药动学参数 药动学参数 黄芩单味 双黄连复方 黄芩+连翘 黄芩+金银花 Cmax(ngml-1) 291.4201.0 142.756.6 571.2335.7760.1607.9 tmax(h) 4.423.98 4.534.56 2.473.02 4.502.34 AUC0-36(nghml-1) 33601884 27272178 79579621 53452468 (h-1) 0.1010.056 0.0820.0290.0590.0140.0670.0
10、28 (h-1) 0.0430.016 0.0310.011 0.0210.0040.0280.009 ka(h-1) 0.2500.106 0.1860.1430.1760.0870.2210.149 t1/2（）(h) 9.897.99 9.623.90 12.513.62 12.747.39 t1/2（）(h) 18.197.05 24.368.34 33.385.52 26.869.03 t1/2（ka）(h) 3.422.01 7.116.34 4.892.36 4.683.25 统计学分析结果表明：四种不同配伍方的分布速度常数、消除速度常数、吸收速度常数 ka、分布半衰期 t1/2
11、()和消除半衰期 t1/2()无显著性差异，而 t1/2(a) 、Cmax和 AUC0-36有显著性差异（P 0.05） ，Tmax无显著性差异。与单方和缺味配方相比，复方双黄连中黄芩苷的生物利用度显著降低，说明复方配伍的变化会导致药效成分代谢动力学的差异。 3. 讨论讨论 3.1 方剂配伍方剂配伍代谢关系代谢关系 双黄连复方（金银花+黄芩+连翘）与不同配伍组合方（金银花+黄芩，黄芩+连翘，黄芩单味）的体内过程研究表明：中药方剂配伍变化不仅会影响药效成分的代谢途径，而且对http:/ -4- 药效成分及其代谢产物的药动学特征有显著影响。 因此， 中药不同的配伍方式与其药效成分的体内代谢特征之间
12、存在一定的对应关系， 这种关系尽管仍有待于进一步的深入和系统的研究，但毫无疑问，对阐明方剂配伍的科学内涵将有重要意义。 3.2 “方剂配伍方剂配伍-代谢代谢”关系研究的意义关系研究的意义 中药“方剂配伍-代谢”关系的研究意义主要体现在以下方面： （1） 阐明中药方剂的配伍原理 中药复方在制剂过程中由于配伍的变化会导致一些物理和化学变化，从而使得某些成 分溶出增加或减少6，甚或产生新的化学成分7。但从体内过程特征来阐明中药复方的配伍原理更加重要。贺丰8等通过研究麻黄汤中臣药桂枝、佐药杏仁、使药甘草对君药中麻黄碱在人体内动力学特征的影响，比较合理地解释了麻黄汤的配伍原理。 川芎单煎组、 川芎郁金
13、11 和 12 配伍组中阿魏酸在兔体内的动力学行为均符合二室模型，但川芎配伍郁金时，有利于阿魏酸在家兔体内的转运，且郁金用量较大时会使阿魏酸的吸收减慢9。 五味子醇甲、五味子乙素、五味子、五味子配伍丹参分别灌胃给于小鼠，配伍组所含乙素、醇甲在小鼠体内吸收代谢速度要明显地低于单味对照品乙素、醇甲和五味子，消除半衰期延长，生物利用度提高10。 （2） 阐明中药复方作用机理和物质基础 复方双黄连提高了黄芩苷的吸收速率， 但与单方和缺味配方相比， 复方双黄连中黄芩苷的生物利用度显著降低，说明复方制剂中黄芩苷所起的药效作用可能减弱。因此，简单地认为黄芩苷是复方中最主要的药效成分是不恰当的。 大鼠灌胃当归
14、、川芎及其复方(当归+川芎，亦称佛手散)后11，阿魏酸的吸收程度存在差异， 尽管佛手散组阿魏酸剂量高于当归组和川芎组， 但在血浆中阿魏酸浓度显著低于单用川芎组和当归组，进一步的研究说明佛手散组中阿魏酸的吸收程度低可能不是剂量过高所致，而是存在某种抑制阿魏酸吸收的因素。当归与川芎合用后，血浆中阿魏酸的浓度不是两单味中药的浓度相加， 而是显著低于单味中药， 提示阿魏酸可能不是佛手散的主要有效成分，在相关的研究12中得到了证明。 复方配伍后芍药苷的生物利用度显著降低， 提示芍药苷可能不仅以原形药的形式发挥药理作用，还存在活性代谢物，配伍方中其它化学成分促进了芍药苷的代谢转化13。 不同生理和病理条件
15、下， 药效成分的体内过程特征不同。 对正常和发热大鼠体内药代动力学研究表明，中药有效部位新药 YL2000 中蛇床子素的药动学有差异，发热大鼠对蛇床子素的吸收延缓、吸收率增加，AUC0-t增大14。 中药方剂的作用机理与其配伍原理是密不可分的， 其多层次、 多环节的作用机理决定于其物质基础即所含复杂成分的体内代谢过程， 因此仅从个别成分的体内代谢过程的变化诠释方剂的作用机理和配伍原理是远远不够的。 （3） 为中药新型给药系统和新剂型的研究提供依据 http:/ -5- 药物在体内的过程特征是新型给药系统和新剂型设计的基础和前提。 由于中药成分的复杂和对其体内过程特征所知不多，中药剂型的设计缺乏全面的科学依据。 如果明了中药的体内过程和作用的物质基础， 那么将能够避免目前普遍存在的由于中药剂型的改变而导致其疗效降低的问题， 中药新剂型及给药系统的研究设计将到达一个崭新的水平。 （4） 发现新的代谢途径及开发现代中药新药 中药复方中的化学成分在体内的代谢变化与其单体或单方时有明显差异， 方剂不同的配伍可以抑制或促进某些代谢途径，从而表现出不同的作用效果或方式。这是中药方剂配伍-代谢关系研究中需要注意的重要内容。 因此，中药方剂配伍-代谢研究可能发现新的代谢途径，或找到具有活性的新的代谢产 物。 （5） 制订更加科学的质量标准 研究中药方剂配伍-代谢相互关系，明确其作用的物质基础，制
