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1、希罗达 结直肠癌辅助化疗的核心药物内容大纲 1 氟脲嘧啶类药物的发展史 2 卡培他滨与5-FU的比较 3 希罗达在结直肠癌中的辅助化疗5-FU 广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合 化疗方案中约90%含有5-FU 5-FU化疗的缺点 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布:主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 不可口服 增加住院费用，影响生活质量 追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药 物的发展方向，以实现高效、低毒的目标1950 1960 1970 1980 199
2、0 20005-FU Heidelberger 1957Tegafur 1967合成UFT 1984合成S-1 93年合成 99年日本批准Capecitabine 1992年合成 1998 FDA年批准Furtulon 1976合成 87日本批准 5-FU IV Roche, 1962肿瘤选择性口服肿瘤内激活/口服静脉非肿瘤选择性口服口服氟尿嘧啶的发展历程：5-FU前体药的研发早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和 提高肿瘤组织药物浓度替加氟、UFT 与 S1FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分 1966年合成FT207 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到
3、全 身 脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然 较大 1984年制造UFT FT207U（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织 的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降 低血浆5-FU浓度选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 希罗达 （卡培他滨）希罗达肿瘤内激活，选择性生成5-FU小 肠肝脏卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤 正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨5-DFCR = 5脱氧氟胞苷;5
4、-DFUR = 5脱氧氟尿苷;CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶 TP酶在健康及肿瘤组织中的活性分布Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481TP活性（g 5-FU/mg蛋白/小时)*pULN19871074 91276 1513 3961389 5931672 155n危害比和 95% 可信区间偏向于卡培他滨0.40.60.81.01.21.41.61.8偏向于5-FU因素HR95% CIp值 年龄 (岁)1.0020.995 1.0090.6043性别 (女性 vs 男性)0.7750.672 0.8940.0005区域淋巴结 (PN1 vs
5、 PN0, PN2, PNx)0.6210.536 0.7180.000 1 基线水平CEA ( vs ULN)0.4260.345 0.5250.000 1 自手术至随机化的时间 (天)1.0030.996 1.0090.4166治疗效果 (希罗达 vs 5- FU/LV)0.8490.739 0.9760.0212X-ACT: 多元分析提示希罗达具有更优的DFSXeloda SPCX-ACT:多元分析提示希罗达具有更优的OS因素危害比95% 可信 区间P值年龄 (岁)1.0101.001 1.0190.023 8 性别 (女 vs. 男)0.7700.654 0.9080.001 8 区域
6、淋巴结 (PN1 vs. PN0, PN2, PNx)0.5770.489 0.6820.00 01 基线CEA ( vs. ULN)0.4010.320 0.5030.00 01 自手术至随机化的时间 (天)1.0040.997 1.0120.241 8 疗效 (卡培他滨 vs. 5- FU/LV)0.8280.705 0.9710.020 3Twelves et al. ASCO GI 2008*p0.001 实验实验室数值值安全谱：卡培他滨vs. 静脉推注5-FU/LV (所有毒性级别)治疗相关性不良反应*腹泻 口腔炎手足综合症 中性粒细胞减少 恶心/呕吐 脱发100806040200卡
7、培他滨 (n=993) 静脉推注5-FU/LV (n=974)*患者 (%)Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543*X-ACT 5年生存更新数据: 结论 更新数据显示，卡培他滨至少是等同于静脉推注 5- FU/LV，在5年生存期方面具有优势趋势 (p=0.06) 在辅助治疗的交叉对比试验中显示，卡培他滨等效于静 脉滴注 5-FU卡培他滨具有良好疗效/耐受性好，可以在III期结肠癌患者的辅 助化疗中替代静脉推注 5-FU/LV每例患者平均消耗时间 (小时)希罗达 (n=995)5-FU/LV (n=974)1251007550250 不良反应治
8、疗药物应用总计McKendrick JJ et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:265 (Abst 3578; poster update)希罗达 Vs 5-FU/LV: 减少患者就诊治疗的时间浪费希罗达用法和用量希罗达单药治疗： 希罗达 ：2500mg/m2/日，分二次口服 d1-d14,q21d约每天7-8粒，分二次口服 希罗达联合治疗： 希罗达 ：2000mg/m2 /日，分二次口服d1-d14,q21d约每天5-6粒，分二次口服注意： 以上推荐剂量按中国人平均体表面积计算 早餐或晚餐后30分钟内服用HFS定义 手足综合症（hand-foot syn
9、drome，HFS) ，也称为掌跖感觉丧失性红斑(palmoplantar erythrodysesthesia，PPE） 手掌-足底发红感觉异常或化疗导致的四肢末端红斑 为化疗药物引起的一种皮肤毒副作用 平均发生在用药后的79天，范围11360天 根据其严重程度分成13级 1.M. JANUSCH,et al.Eur J Dermatol 2006; 16 (5): 494-9. 2.Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.HFS临床试验分级分级临床表现功能影响1级手掌足跟麻木、瘙痒、 无痛性红斑和肿胀感觉
10、不适， 不会影响正常活动2级手掌足跟疼痛性红斑和肿胀感觉不适， 影响日常生活3级湿性脱屑、溃疡 、水疱 和重度疼痛，严重不适， 不能工作或日常生 活 无4级，并不危及患者生命Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.支持性的预防措施 避免穿过紧的鞋子 避免反复揉搓手足 局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂Mrozek-Orlowski ME,et al. Oncology Nursing Forum. 1999;26(4):753-762.支持性的缓解措施 将手足浸入冷水中 避免四肢
11、暴露于有热度和压力的环境中，避免摩擦皮肤 对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护 加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理Lassere Y,et al. Eur J Oncol Nurs. 2004;8:S31-S40.维生素B6（吡哆醇） 到目前为止，还没有进行过随机对照临床研究评估维生素B6预防 或治疗希罗达导致的手足综合症的疗效和安全性. 预防 文献资料报道，维生素B6用于预防的剂量是100mg 每天两次， 300mg 每次每天1次，或者200mg 每天2次。 Mortimer回顾分析资料和多因素分析研究并不能支持应用维生素 B6可以预防手足综合症的发生。 治疗 文
12、献资料报道，维生素B6用于治疗的剂量为50mg每天3次或100- 150mg 每天1次。 接受维生素B6治疗的患者有利于症状好转和无需药物减量1.Mortimer JE, et al. J Oncol Pharm Practice.2003;9:161-166. 2.Lee JJ, et al. Jpn J Clin Oncol. 2004;34(7):400-404. 3.Park YH, Br J Cancer. 2004;90:1329-1333. 4.Andres R, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2003. Poster 360. 5.Bonnefoi H, et al. Eur J Cancer. 2003;39(9):1277-1283. 6.Goel S, et al. Am J Clin Oncol. 2002;25(5):528-534.
