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1、2 氟吡啶的合成研究刘毓林浙江蓝天环保高科技股份有限公司一、前言氟取代吡啶类中间体是一类重要的医药和农药中间体，2 氟毗啶( 2 f l u o r o p y 耐i n e ，C A S3 7 2 4 8 5 ，简称2 F P ) 是合成抗组胺药物苯吡胺( p h e n i r a m i n e ) 、抗心律失常药双异丙吡胺( d i s o p y r a n l i d e ) 、抗癌药物( S ) 喜树碱( c 锄p t o t h e c i n ) 1 】和农药中间体如吡啶硫酮类杀虫剂等的重要中间体，也是合成液晶材料的重要中间体【2 】，2 氟吡啶可作为特殊溶剂如锂离子电池用电
2、解液 鸸 的溶剂 3 】等。其结构式为於，分子量为9 7 0 7 ，沸点为1 2 6 1 2 7 ，闪点为2 8，密度为1 1 2 8 1 1 3 0 ，为无色透明的液体，常温下稳定。合成2 氟吡啶的方法较多，以2 氯吡啶为原料的氟取代反应，其中以氟氢化钾为氟化剂【4 】温度过高：以氟化钾 5 8 】或氟化氢【9 】为氟化剂，反应条件适宜，原料2 氯吡啶是一种重要的精细化工产品的中间体，来源广泛。以2 氨基吡啶【1 0 1 2 】为原料的重氮氟化反应，由于重氮化反应需在低温下进行，反应操作复杂，危险性大，且2 氨基吡啶原料价格高，该法用于氟取代难度较大的氟代反应。以2 硝基吡啶为原料的脱硝氟代
3、反应 1 3 】，生成的亚硝酸盐分解物反应活性高，反应产生副产物，使原料收率下降。吡啶的电解氟化 1 4 】，目标产物收率低。吡啶与氟气或二氟化氙反应【1 5 、1 6 】以及四氟硼酸N 氟吡啶盐【1 7 、1 8 】的转化制备，反应过程需用到氟气、二氟化氙，危险性大。从合成文献看，2 氟吡啶( 以下简称2 F P ) 较好的合成方法是以2 氯吡啶( 以下简称2 C P ) 为原料，无水氟化钾等为氟化剂，在一定的溶剂和催化剂作用下氟取代反应制备。有关反应式如下： q c 。+K F s 0 I V e n tc a t a I y s t+ K C I本文以该法制备2 F P ，采用高温下稳定
4、性较好且具有较高活性的溶剂C 作为反应溶剂，不添加相转移催化剂，获得了较好的结果。二、实验步骤1 、主要实验原材料2 氯吡啶( 工业级，含量9 9 2 ，水份6 0 0 p p m ) ，高活性无水氟化钾( 工业级，含量9 9 ，水份 3 0 0 0 p p m ) ，溶剂A 、溶剂B ( 化学纯) ，溶剂C ( 工业5 8级，含量9 8 ，水份 1 0 0 0 p p m ) 。2 、实验步骤在1 L 高压釜中加入一定量的原料2 氯吡啶、溶剂( 经4 A 分子筛脱水处理) 、高活性无水氟化钾和助剂等合釜，用氮气置换，使反应在氮气氛围下进行，开反应搅拌，开加热套升温至反应温度，反应压力可达O
5、5 0 6 M p a 反应一定时间后，冷却，卸压，丌釜，用少量溶剂清洗反应釜，产物液减压抽滤，分除反应产生的氯化钾和未反应的氟化钾，加少量的溶剂淋洗二次，产物液用气相色谱进行分析。三、结果与讨论1 、溶剂的选择由于2 C P 的亲核取代反应活性不高，反应一般在2 0 0 以上的较高温度下进行，这样在选择溶剂时需考虑其高温的稳定性，常用的极性非质子试剂如D M S O 、D M F 、D M A 等均不适合在这一温度段反应，为此我们选择了几种高温溶剂：溶剂A 、溶剂B 、溶剂C 进行研究。在固定氟化钾与原料配比( K F ：2 C P 的摩尔比为2 O ：1 ) 、溶剂与原料重量比( 溶剂：2
6、 C P 的重量比为4 5 ：1 ) ，改变溶剂，反应结果见下表：表一、不同溶剂下的反应情况反应时间，小2 C P 的转化 序号溶剂反应温度，产物颜色 时率，2 3 584 3 2淡1溶剂A 2 5 086 0 2稍深2溶剂B2 4 083 9 1深2 5 086 5 4淡 3溶剂C 2 9 049 6 7稍深从上表可见，效果上看溶剂A 较溶剂B 好，从文献上看2 4 0 以上溶剂B 稳定性变差，有分解现象，产物颜色深是个例证。对于2 5 0 以上的高温反应，溶剂C 显示其良好的特性，实验中2 9 0 4 小时2 C P 的转化率达9 6 7 。同样的条件在2 5 0 反应8 小时，溶剂C 中
7、2 C P 的转化率为6 5 4 ，而溶剂A 中为6 0 2 。不加原料2 C P 对溶剂C 和氟化钾于2 9 0 反应5 小时，G C 分析，溶剂C 未见任何变化，空白试验表明溶剂C 具有极好的热稳定性。为了获得较高的原料转化率，我们选择了溶剂C ，进行氟取代反应。5 92 、催化剂对反应的影响在2 5 0 下，其他反应条件相同( 1 妤：2 C P 的摩尔比为2 O ：1 ，溶剂A ：2 一C P的重量比为4 0 ：1 ，催化剂用量为2 C P 重量的6 ) ，选择不同的高温相转移催化剂( P T C ) 进行反应，结果如下：表二、2 5 0 下，P T C 对反应的影响序号P T C2
8、一F P 反应收率，lP E G 一4 0 05 6 O2氯化四苯基鳞5 7 63聚乙二醇二甲醚5 4 44无5 4 5可见在较高温度下，P T C 对反应影响不大。3 、反应温度对反应的影响在溶剂C ：2 C P = 4 5 ：1 ( 嘶，吼) 、氟化钾：2 C P = 2 O ：1 ( m o l m 0 1 ) 的配比下，改变反应温度，有关反应情况见下表：反应温度，反应时2 C P 的转化率，2 F P 的选择性，2 F P 反应收率， 序号 间，小时l2 3 082 9 49 9 - 32 9 222 5 086 5 49 6 86 3 332 7 04 57 1 39 7 36 9
9、442 8 048 5 99 6 28 2 652 9 049 6 79 7 49 4 2由上可见，反应温度越高，2 F P 的反应收率越高。在2 9 0 时，反应收率达到9 4 2 ，由于已达到较高的反应收率，考虑到反应设备的设计温度，未进行3 0 0及其以上温度的反应试验。选择反应温度2 9 0 。4 、氟化钾用量对反应的影响在溶剂C ：2 C P = 4 5 ：l ( t ) ，改变氟化钾与2 C P 的摩尔配比，于2 8 0 反应4 小时，有关结果如下：表四、氟化钾用量对反应的影响K F ：2 C P ，2 F P 的选择性， 序号2 C P 的转化率，2 F P 反应收率， ( m
10、o l m o I )11 0 ：17 9 89 2 07 3 421 2 ：l8 5 09 7 98 3 231 6 ：18 8 39 7 48 6 042 O ：18 5 99 6 28 2 6由上结果可见当K F ：2 C P ( m o l m 0 1 ) 为1 6 ：1 时，2 F P 反应收率反应收率最高，但1 2 ：1 及其以上配比，2 F P 反应收率变化不大，较低用量的氟化钾对后处理有利，且有利于传热和传质，故选择摩尔比为1 2 ：1 。5 、溶剂C 用量对反应的影响在固定K F ：2 C P 的摩尔比为1 2 ，反应温度2 8 0 的条件下，改变溶剂与原料的重量配比，反应4
11、 小时，得下表结果：表五、溶剂C 用量对反应的影响序号溶剂C ：2 P ( 删w t )2 F P 反应收率，2 F P 时空收率，g ，L l l r11 1 ：14 2 52 7 422 0 ：l6 3 528 - 333 0 ：l7 6 53 8 844 5 ：l8 3 23 0 1由上结果可见，溶剂C ：2 C P ( 州 机) 为4 5 ：l ，2 。F P 反应收率最高，而配比为3 0 ：1 时，时空收率最高。溶剂C 对反应有着较大的催化作用，溶剂量少时，反应收率明显下降，副产物增加，反应液颜色加深，这由于溶剂量少时，反应液传热传质变差，从而影响反应收率；但溶剂量较大时，时空收率下
12、降。综合两方面的因素，选择溶剂C 用量为溶剂C ：2 C P ( 、训叭) = 3 0 ：l 。6 、反应时间对反应的影响在2 9 0 ，以溶剂C ：2 C P = 3 ：1 ( w t 叭) ，K f ：2 C P ( m o l m 0 1 ) 为1 2 ：1 ，进行氟化反应。表六、反应时间对反应的影响序号反应时间，小时2 C P 的转化率，2 F P 的选择性，2 一F P 反应收率，137 8 79 5 57 5 2248 6 79 4 18 1 6359 5 29 3 48 9 0由上可见，延长反应时间，2 一C P 的转化率上升，而2 一F P 的选择性下降。考虑到反应5 小时已达
13、到较高的反应收率，由于反应温度高，时间长能耗高，故不进行较长时间的反应。选择2 9 0 反应5 小时。四、实验结论由于2 C P 的亲核取代反应活性不高，反应在2 0 0 以下的温度下进行，反应转化率极低，2 0 0 以上温度下进行该反应，经实验并不像文献【6 8 】所述，相转移催化剂在高温下并不起多大的作用，由此采用高温下稳定性较好且具有较高活性的溶剂C 作为反应溶剂，实验中获得如下较好的结果：l 、以2 一氯吡啶和无水氟化钾为原料，在溶剂C 存在下氟化制备2 氟吡啶的方法是可行的。2 、氟化制备2 氟毗啶的优化实验条件为：反应温度为2 9 0 ，反应时间为5 小时， 溶剂C ：2 氯吡啶( 枞) 为3 ：1 ，氟化钾：2 氯吡啶( m o l m 0 1 ) 为1 2 ：1 。3 、在优化工艺条件下，2 氟吡啶的反应收率可达9 0 。精馏纯度可达9 9 以上。4 、该反应具有工艺操作简单、反应压力低、反应时间短、溶剂稳定性好、溶剂反应活性高并且无需添加相转移催化剂等特点。溶剂同收率高，其溶剂蒸馏回收率达9 5 以上。
