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1、有机化学有机化学 Chinese Journal of Organic Chemistry NOTE * E-mail: real- Received August 12, 2011; revised September 15, 2011; accepted September 30, 2011. Project supported by the Special Funds for System-Transformed Institutes of Science and Technology Ministry (No. 2011EG116066) and the Special Funds o
2、f the General Administration of Quality Supervision, Inspection and Quarantine (No. 2009IK134). 科技部转制院所专项(No. 2011EG116066)和质检总局科技专项(No. 2009IK134)资助项目. Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 145148 2012 Chinese Chemical Society 合成; N,N-二甲基苯胺; 表征; 甲基化 Synthesis of Isotope-Labeled 15N-N,N-Dimethylaniline Yang
3、, Weichenga Qi, Qingruib Liu, Weixiaa Li, Meihuaa Luo, Yong*,a (a Research synthesis; N,N-dimethylaniline; characterization; methylation N,N-二甲基苯胺(N,N-dimethylaniline, 简称 DMA) 是一种重要的有机化工中间体, 它被广泛用作溶剂、烷 基化剂、聚酯活化剂、橡胶硫化促进剂以及染料、香料 的合成等. 稳定同位素标记15N-N,N-二甲基苯胺则是一种重要的稳定同位素标记基础有机试剂, 由此作为标记 前体出发可以得到一系列同位素15N
4、标记的内标检测试剂, 如15N 3-结晶紫、15N 3-隐色结晶紫、15N 3-孔雀石绿、 15N 3-隐色孔雀石绿等, 用于食品安全领域违禁农兽药残 留的分析检验. 目前, 工业上合成N,N-二甲基苯胺的方法主要有液 相法和气相法26. 液相法所用催化剂一般为硫酸、磷酸、氢卤酸等, 反应需要在高压下进行, 对设备要求苛 刻; 气相法7所用催化剂一般为金属氧化物8、金属 盐9、分子筛10等, 催化反应一般在固定床反应器中进 行, 可连续生产, 效率高. 但上述工艺一般都具有生产 设备投资大, 生产工艺复杂, 不适合同位素标记15N 原子的引入. 15N-N,N-二甲基苯胺的合成工艺路线主要有两
5、种: H15NO3路线11、15NH4Cl 路线12. 本文采用15NH 4Cl 路线, 利用苯甲酰氯与15NH 4Cl 氨化、 霍夫曼降 解后得到15N 苯胺, 15N 苯胺再经甲基化反应得到15N-N,N-二甲基苯胺, 并对合成中的甲基化步骤进行了改进, 寻找到一种温和条件下进行 N-甲基化的方法. 其 具体工艺路线见 Scheme 1. 本工艺路线以对甲基苯磺酸甲酯作为 N-甲基化试 剂, 引入到同位素15N-N,N-二甲基苯胺的合成中, 并引入四丁基溴化铵作为相转移催化剂, 与文献1315方 有机化学 研究简报146 http:/sioc- 2012 Chinese Chemical
6、Society 岛津 LC-20AT 高效液相色谱(日本 Shimadzu 公司); Thermo Finingan TSQ/Accela 质谱仪(美 国 Themo Fisher Scientific 公司); Bruker DRX500 核磁共 振仪(瑞士 Bruke 公司). 15NH 4Cl(上海稳定同位素工程技术中心); 苯甲酰 氯、NH4Cl、高锰酸钾、硫酸、苯、NaOH、磷酸三甲 酯、三氯甲烷、乙醚、四丁基溴化铵、对甲基苯磺酸甲 酯等, 皆为市售化学纯或分析纯试剂. 1.2 实验方法 1.2.1 稳定同位素标记15N-苯甲酰胺的合成 将 2.00 g 15NH4Cl (0.036
7、7 mol) (丰度 98.5% 15N)溶 于 36 mL 水中, 加入 10 mL 苯覆盖在溶液顶部, 冷却保 持在 6 . 再将 6.840 g NaOH (0.1710 mol)溶于 30 mL 水中, 亦冷却至 6 . 用移液管吸取 NaOH 溶液, 将其 尖头保持在苯液层下, 缓慢加入到15NH 4Cl 溶液中, 然 后将8.8 mL 苯甲酰氯(0.0758 mol)溶于 100 mL 苯中, 快 速加入, 并立即盖上瓶塞, 于室温下剧烈搅拌 2 h. 反应 物冷却、过滤, 水相用三氯甲烷(100 mL3)萃取, 合并 有机相, 无水 MgSO4干燥, 旋蒸除去溶剂, 得15N 标
8、记苯甲酰胺结晶 4.483 g, 产率定量. 1.2.2 稳定同位素标记15N-苯胺的合成 将 16.300 g NaOH (0.4074 mol)溶于 54 mL 水和 81.600 g 冰的混合液中, 通入由 8.500 g KMnO4 (0.0538 mol)与过量的浓盐酸作用发生的 Cl2气, 在冷却和搅拌 下加入 4.344 g 15N 标记苯甲酰胺(0.0356 mol). 反应混合物迅速加热至沸腾, 并回流 1 h, 反应混合物冷却, 用 乙醚(150 mL3)萃取, 合并有机相, 无水 MgSO4干燥, 过滤、旋蒸除去溶剂, 得15N 标记苯胺 2.996 g, 产率89.5%
9、. LC-MS-ESI m/z (%): 95.18 (MH, 100). 1.2.3 稳定同位素标记15N-N,N-二甲基苯胺的合成 向 100 mL 二口烧瓶中, 加入 2.663 g 15N 标记苯胺 (0.0283 mol), 21.070 g 对甲基苯磺酸甲酯(0.1131 mol), 0.390 g 催化剂. 加入由 6.870 g NaOH (0.1717 mol)溶于 28 mL水中制备的NaOH溶液, 迅速升温至90 , 保持 4 h. 停止反应后, 反应液冷却至室温, 用乙醚(150 mL3)萃取, 合并有机相, 无水 MgSO4干燥, 过滤、旋 蒸除去溶剂, 上柱分离V(
10、正己烷)V(乙酸乙酯) 251, 展开剂含 0.5%三乙胺, 得产品15N 标记 N,N-二甲基苯胺 2.249 g, 产率 65.1%, 丰度 98.4% 15N, 化学纯 度 99.2%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : 2.92 (s, 6H, H-5, H-5), 6.706.74 (m, 3H, H-2, H-2, H-4), 7.23 (t, J10 Hz, 2H, H-3, H-3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) : 40.59 (d, 1513N- CJ8.30 Hz, 2C, C-5, C-5), 112.81 (d, 1513N-
11、CJ1.50 Hz, 2C, C-2, C-2), 116.66 (s, 1C, C-4), 129.07 (s, 2C, C-3, C-3), 150.69 (d, 1513N- CJ10.7 Hz, 1C, C-1); FT-IR (KBr) v: 2924.1, 2801.4, 1599.6, 1575.3, 1503.4, 1443.0, 1327.9, 1260.2, 1212.5, 1190.7, 1164.7, 1126.4, 1056.5, 1032.6, 990.1,938.7, 862.1, 804.9, 746.4, 688.4 cm1; LC-MS-ESI m/z (%
12、): 123.18 (MH, 100). 2 结果与讨论结果与讨论 在稳定同位素有机合成中, 由于原料价格昂贵, 因 此衡量合成路线优劣的主要因素是稳定同位素原子的 利用率、产物的化学纯度和同位素丰度. 在15N-N,N-二甲基苯胺的合成过程中存在多个关键步骤, 对最终产物 的收率和纯度影响很大. 在本研究中, 先采用天然丰度 原料对合成路线和工艺进行了优化, 并采用该优化条件 合成得到15N-N,N-二甲基苯胺. 2.1 苯甲酰胺合成研究 在苯甲酰胺的实验过程中, 通过加入少量苯覆盖在 反应液面以上, 以及适当降低 NH4Cl 碱解反应的温度, 可以有效避免生成的15NH 3逸出, 提高15
13、N-苯甲酰胺的产率, 产品收率可以达到定量. 2.2 次氯酸钠溶液对霍夫曼降解反应的影响 霍夫曼降解反应通常所用试剂为次氯酸钠溶液, 其 新鲜程度和用量对霍夫曼降解实验的收率影响较大, 前 期实验发现, 市售次氯酸钠溶液由于时间较久, 对苯甲 酰胺的霍夫曼降解影响较大, 其收率较低, 只有60.5 %; 而采用新鲜自制的次氯酸钠溶液后, 收率有了较大提 高, 达到 85.5%. 进一步考察了自制次氯酸钠溶液用量 对合成苯胺收率的影响, 结果如表 1 所示: 苯胺收率随Chinese Journal of Organic Chemistry NOTE Chin. J. Org. Chem. 20
14、12, 32, 145148 2012 Chinese Chemical Society 当 对甲基苯磺酸甲酯与苯胺物质的量比为31时, N,N-二 甲基苯胺收率趋于稳定, 为保证标记前体15N-苯胺的尽量转化, 本文选择对甲基苯磺酸甲酯与苯胺物质的量比 为 41. 图图 2 对甲基苯磺酸甲酯用量对合成 N,N-二甲基苯胺的影响 Figure 2 Effect of methyl p-toluenesulfonate dosage on the synthesis of DMA 2.5 稳定同位素标记15N-N,N-二甲基苯胺的结构确定 得到的产品15N-N,N-二甲基苯胺经 IR, HPLC
15、, NMR, MS 等进行了结构确定. 结果表明, 产品的红外 谱图与天然丰度的 N,N-二甲基苯胺具有较高的匹配度. 通过对比产品与天然丰度产品的 MS 分析结果, 可 以清晰得到质谱图中各个峰的归属. 在天然丰度N,N-二 甲基苯胺质谱图中, m/z122 为MH峰; m/z107为MHCH3峰，m/z106 为MCH 3峰；在稳定同位素15N 标记 N,N-二甲基苯胺质谱图中, m/z123为MH峰; m/z108 为MHCH 3峰, m/z107为MCH3峰, 其原因是由于15N 同位素原子的引入, 有机化学 研究简报148 http:/sioc- 2012 Chinese Chemical Society 在 112.81 处的峰, 根据化学位移可知属于 C-2, 2, 由 于受到15N 的偶合作用裂分为双重峰, 二级偶合常数为1.50 Hz; 在 150.69 处的峰, 根据化学位移可知属于 C-1, 由于受到15N 的偶合作用裂分为双重峰, 一级偶合常数为 10.7 Hz. 3 结论结论 以15NH 4Cl 为同位素标记前体, 与苯甲酰氯反应得 到15N-苯甲酰胺, 经霍夫曼降解得到15N-苯胺, 再经甲基化得到15N-N,N-二甲基苯胺. 在合成过程中设计出一种新的甲基化实验路线, 使用对甲苯磺酸甲酯进行苯胺 的 N-甲基
